左卫雄 任英浩

1 昆山美淼环保科技有限公司 （江苏昆山 215311）

2 唐山旭阳化工有限公司 （河北唐山 063600）

相转移催化剂在氰氟草酯合成中的应用

左卫雄1任英浩2

1 昆山美淼环保科技有限公司 （江苏昆山 215311）

2 唐山旭阳化工有限公司 （河北唐山 063600）

以(R)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸与3,4-二氟苯腈为原料，通过使用相转移催化剂四丁基硫酸氢铵，以二甲基甲酰胺（DMF）为溶剂，反应温度为80℃，制得了(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸钾，再与溴丁烷反应酯化合成氰氟草酯。反应产率达到94%，产品化学纯度为96%，光学纯度为98%。

氰氟草酯 相转移催化 四丁基硫酸氢铵 合成

0 前言

杂草一直是困扰农业生产、阻碍农作物产量提高的一个重要因素，随着农业集约化的发展，除草剂的需求将会逐渐增大，研制开发高效、安全、经济的除草剂对农业生产有非常大的意义。随着环境与生态的制约及科技的进步，未来世界农药必将向低毒、低残留、高生物活性和高选择性发展，而除草剂也将继续朝着高效、易降解等的方向发展，使用性能优良的品种替代对环境有破坏性的品种是长久的努力方向[1]。

氰氟草酯，英文通用名：Cyhalofopbutyl，商品名为千金（Clincher），主要用于防除重要的禾本科杂草，不仅对千金子、各种稗草高效，还可防除马唐、双穗雀稗、狗尾草、牛筋草、看麦娘等，尤其对水稻田中危害严重的千金子防治效果极佳，目前其它药剂仍无法与它相比。氰氟草酯对水稻具有优良的选择性，其选择性基于不同的代谢速度，在水稻体内，氰氟草酯可被迅速降解为对乙酰辅酶A羧化酶无活性的二酸态，因而对水稻具有高度的安全性。因其在土壤中和典型的稻田水中降解迅速，故对后茬作物安全。

氰氟草酯的化学名称为（R）－2－［4－（4－氰基－2－氟苯氧基）苯氧基］丙酸丁酯，英文名称：Butyl(R)-2-[4-(4-cyano-2-fluorophenoxy)phenoxy]propionate，结构式见图1。分子式：C20H20FNO4，分子量：357.4。是由美国陶氏农业科学公司开发的新颖乙酰辅酶A羧化酶抑制剂，用于稻田芽后除草。属低毒除草剂，对皮肤无刺激作用，对眼睛有轻微刺激，无致癌、致畸、致突变作用。氰氟草酯是一种在极低剂量时即对杂草呈很高活性和选择性的除草剂，尤其对稗草、千金子、小康草等有卓越的效果，对稻类作物非常安全，具有低毒、低残留等特点。由于氰氟草酯在微酸性及中性条件下可温和水解[2]，且用量很低，属于高效、环保、安全的手性、含氟农药[3-4]。氰氟草酯等手性除草剂符合农药发展的新趋势，发展前景良好，不仅围绕氰氟草酯的使用已经开发出了多种剂型，甚至针对氰氟草酯本身的存储、运输、使用也有研究[5]。

根据已有的报道，当前氰氟草酯的主要合成路线如下：罗亮明等以(S)-乳酸甲酯为原料，与对甲苯磺酰氯反应制备(S)-对甲苯磺酰乳酸甲酯，再与对苯二酚反应制备(R)-2－(4－羟基苯氧基)丙酸乙酯，然后与3,4－二氟苯腈反应经水解、酯化合成氰氟草酯，总收率达49%[6-7]。反应式如式（1）所示。

另有报道，对苯二酚与3,4－二氟苯腈反应得到3－氟－4－(4－羟基苯氧基)苯腈，然后和(S)－对甲苯磺酰乳酸酯反应生成氰氟草酯[8]。该反应式如式（2）所示。

另外也有专利报道，(R)－2－(4－羟基苯氧基)丙酸和3,4－二氟苯腈以乙腈作为溶剂反应，然后酯化制得氰氟草酯[9]，但反应条件仍较为苛刻。

作为一种手性药物，氰氟草酯的生产过程不仅需要高收率，而且需要具有很高的对映体选择性。在已有报道的基础上，随着3,4－二氟苯腈生产技术的不断发展[10]，我们认为以3,4－二氟苯腈（A）为原料，与(R)－2－(4－羟基苯氧基)丙酸（B）反应然后再酯化合成氰氟草酯是一条原料来源丰富、经济性好的路线。反应式如式（3）所示。

但该路线有一个关键问题需要解决，即A和B缩合反应的产率和选择性之间的平衡。A和B在极性溶剂、碱性条件下进行缩合反应，低温下反应难以进行完全，转化率不高；而在较高的温度下，又会发生消旋反应，降低产品的光学纯度。解决这一矛盾的最佳途径就是通过添加催化剂，在保证高产率的条件下降低反应温度，以提高产品的光学纯度。

研究发现，阳离子型相转移催化剂四丁基硫酸氢铵是一种非常合适的催化剂，通过大量实验找到合适的反应条件，制得了化学纯度和光学纯度都很高的产品。

1 实验部分

1.1 原料

(R)－2－(4－羟基苯氧基)丙酸、3,4－二氟苯腈、无水碳酸钾、二甲基甲酰胺（DMF）、四丁基硫酸氢铵、溴丁烷、乙酸乙酯，均为工业品。

1.2 实验方法

称取(R)－2－(4－羟基苯氧基)丙酸0.5465g、3,4－二氟苯腈0.4173g、无水碳酸钾0.9744g、DMF4.0 mL、四丁基硫酸氢铵0.0509g于封管中，搅拌并密闭封管，80℃下加热7h，反应结束后，冷却至50℃，加入1.233g溴丁烷，密闭，80℃加热6h，减压除去溶剂和过量的溴丁烷，用3×20mL乙酸乙酯提取，收集有机相，蒸除溶剂即得产品，产率达94.2%，纯度为96%（HPLC）。

以甲醇作为空白溶剂，测定合成的氰氟草酯产品的旋光性，产品的光学纯度为98%。

2 结果与讨论

反应条件对氰氟草酯合成的影响见表1。在没有催化剂的条件下，(R)－2－(4－羟基苯氧基)丙酸、3,4－二氟苯腈在K2CO3/DMF体系中80℃下缩合，再用3倍量的溴丁烷成酯之后，仅能达到72%的产率。而在添加相转移催化剂后，无论是四丁基硫酸氢铵、四丁基溴化铵还是三乙基苄基氯（TEBA）都可以明显地提高反应的转化率，由于3,4－二氟苯腈价格昂贵，只有高产率地获得产物才能使反应方法具有实用性，结果表明相转移催化剂对反应具有明显的促进作用。对三种不同催化剂得到的产物进行了旋光检测，发现使用四丁基硫酸氢铵催化得到的产物具有最好的光学纯度（e.e）。究其原因，硫酸氢根具有最弱的亲核性，在碱性条件下对底物和产物的消旋作用不明显。因此，四丁基硫酸氢铵是缩合反应最为合适的催化剂。

高沸点的极性非质子溶剂有利于缩合反应的进行，我们试验了几种常用的溶剂，发现乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺都可以使反应进行，但以二甲基甲酰胺为溶剂时产率最高，达到94%，而使用二甲基乙酰胺也有84%的产率，乙腈由于对碳酸钾的溶解性不够好，造成反应物结块，不能很好地混合均匀，因此反应不完全，产率不够高。而使用氯苯、甲苯等低极性的溶剂反应几乎不能进行。

温度对反应的转化也有显著的影响。缩合反应在低温时几乎不能进行，随着温度的升高，其反应收率不断提高，70℃以下反应不能进行到底，因而收率较低。但反应超过100℃时会发生消旋，产物的光学纯度下降。为保证产物的光学纯度，应在保证反应速度的前提下选用尽可能低的反应温度。实验表明，在80℃下反应能够完全进行且产率最高，光学纯度也可以达到98%。

此外，对溴丁烷的使用量进行了研究。在成酯反应中，由于羧酸钾的活性较低，需要加入过量的溴丁烷使成酯反应进行完全。实验表明，加入3倍量的溴丁烷较为合适，可以使缩合生成的钾盐完全转化为丁酯，用量少于2倍量时反应产率明显下降。过量的溴丁烷可通过蒸馏进行回收再利用。

3 结论

以(R)－2－(4－羟基苯氧基)丙酸为原料，与3,4－二氟苯腈反应再酯化合成氰氟草酯，合成以四丁基硫酸氢铵为催化剂，采用一锅法反应工艺，避免了中间产物的分离、酸化、再酯化的过程，可以有效地减少废水的产生。氰氟草酯总收率达94.2%，该方法具有反应条件温和、操作简单、收率高、易于工业化生产等特点。

[1] 秦永华.芳氧苯氧丙酸酯类除草剂的研究进展[J].宁波大学学报,2007,20(3):381-384.

[2] 赵莉,樊晓青,朱国念.氰氟草酯水解动力学研究[J].农药学学报,2009,11(2):274-278.

[3] 顾丹.新颖选择性除草剂——氰氟草酯[J].世界农药, 2000,22(3):55-57.

[4] 闫潇敏,宁斌科,王列平.新型选择性除草剂——氰氟草酯的开发与使用[J].世界农药,2007,29(2),43-45.

[5] 黄榕.一种氰氟草酯粉末及其制备方法:CN, 101375684[P].2009-03-04.

[6] 罗亮明,陶贤鉴,黄超群.氰氟草酯的合成[J].农药研究与应用,2007,11(2):23-25.

[7] KLESCHICK W A.Process for making optically activeester of phenoxyphenoxypropionic acids or pridyl oxyphenoxypro-pionic acids:US,4532328[P].1985-07-30.

[8] PEWS G R,JACKSON L A,CARSON C M.Herbicidal fluorophenoxyphenoxyalkanoic acids and derivatives thereof: EP,302203[P].1989-08-02.

[9] LENG R,OTTERBACHER E,PRAAY H.Improved process for the manufacture of R-(+)-2-(4-(4-cyano-2-fluorophenoxy)phenoxy)propionic acid esters:WO.055278A1 [P].2009-04-30.

[10 ] 严雷,梁诚.氰氟草酯中间体合成技术进展[J].有机氟工业,2011(2):33-35.

Application of Phase Transfer Catalyst in the Synthesis of Cyhalofop Butyl

Zuo Weixiong Ren Yinghao

(R)-2-(4-hydroxyphenoxy)propionic acid reacted with 3, 4-difluorobenzonitrile at 80 ℃ in dimethylformamide (DMF) to prepare (R) -2-[4-(4-cyano-2-fluorophenoxy) phenoxy] propionate potassium, which was esterified with butyl bromide to afford cyhalofop butyl. The phase transfer catalyst tetrabutylammonium bisulfate catalyzed the reaction efficiently. The total yield was 94.2%, with 95% chemical purity and 98% optical purity.

Cyhalofop butyl;Phase transfer catalysis; Tetrabutylammonium bisulfate; Synthesis

TQ 013.1

2014年5月

左卫雄 男1977年生 硕士研究生 工程师 现任昆山美淼环保科技有限公司总经理