郭 敬，范开席

(1山东省医学科学院附属医院，济南250031;2济南大学;3山东省医学科学院医学与生命科学学院)

ARTN蛋白是神经胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)家族配体(GFL)的一个亚型，是GDNF家族的第4个成员，亦属于转化生长因子β(TGF-β)超家族［1］。近年来的研究表明，ARTN蛋白具有促进细胞趋化、黏附和迁移的作用，因此在介导肿瘤细胞侵袭、转移中具有重要的意义。现将ARTN蛋白在乳腺癌、胰腺癌、食管癌、胃肠道肿瘤、肺癌等肿瘤发生发展中的作用综述如下。

1 ARTN蛋白的编码基因、受体及信号传导机制

编码ARTN蛋白的人ARTN基因位于染色体1p32～33区，包括3个外显子和2个内含子，全长约3.9 kb。ARTN开放阅读框编码的前体蛋白经蛋白酶切割后加工成113个氨基酸序列的成熟ARTN蛋白，其氨基酸顺序与同家族的GDNF同源性约36%，而与NTN和PSP同源性约45%。ARTN为分泌蛋白，它的信号传导需要通过细胞表面的相应的受体复合物才能完成，该复合物由两部分组成，一部分为高亲和力的绑定组件GDNF家族受体α(GFRα1～4)，它们是糖基化的磷脂酰肌醇(GPI)锚定到细胞表面的蛋白分子;另一部分是普通信号组件Ret，它是一种跨膜的受体酪氨酸激酶。ARTN特异绑定GDNFα为GDNFα3，当它与ARTN特异结合后，引起Ret酪氨酸激酶磷酸化，磷酸化的Ret激活下游的激酶如MAPK、PI-3激酶等，最终将信号传递到细胞内，从而发挥 ARTN相应的生理功能。ARTN优先结合GDNFα3-Ret复合物，与其他受体复合物也可以结合。研究发现［2］，ARTN mRNA在成人垂体、胎盘、气管中高水平表达，在胎儿中只有肾、肺高水平表达;成人及胎儿脑组织包括基本神经节(下丘脑核、豆状核、黑质)及丘脑表达水平都很低。ARTN能对多种神经元的存活和分化起促进作用。

2 ARTN蛋白与肿瘤发生发展的关系

2.1 ARTN蛋白与乳腺癌 ARTN是一种雌激素调节生长因子［3］，可促进对抗雌激素治疗的耐受。接受他莫昔芬治疗的雌激素受体阳性的乳腺癌患者中，ARTN蛋白表达较高者有较低的生存率、较大的病灶和较多的远处转移。ARTN在乳腺癌的进展和转移过程中发挥一定作用，在雌激素受体阴性乳腺癌中ARTN调节内皮细胞行为和促进血管生成。虽然人类微血管内皮细胞(HMEC-1)不表达ARTN，但对外源性的ARTN增加有反应，并通过雌激素受体阴性乳腺癌细胞旁分泌ARTN。雌激素受体阴性乳腺癌患者ARTN与VEGF-A表达呈正相关。用相应siRNA下调ARTN蛋白表达可抑制雌激素受体阴性乳腺癌的血管生成［4，5］。

在雌激素受体阴性乳腺癌中，ARTN促进TWIST-1依赖上皮细胞向间叶细胞转变，而这可能与雌激素受体阴性乳腺癌转移和低生存率有关。上调ARTN的表达可使雌激素受体阴性乳腺癌细胞拥有对离子辐射和紫杉醇的获得性耐受，下调ARTN可以使上述细胞恢复对离子辐射和紫杉醇的敏感性。增加ARTN的表达和功能可能是乳腺癌细胞常用的适应机制，它们利用这种机制在抗肿瘤的微环境中，促进肿瘤细胞的生存和更新［6］。ARTN与TWIST-1协同造成雌激素受体阴性较差的结局，联合抑制ARTN和(PI3K/AKT)可能为该型乳腺癌提供新的治疗方法［3］。

2.2 ARTN与胰腺癌 研究已发现ARTN在胰腺癌中表达水平高于正常，并且ARTN与胰腺癌的发生、发展、转移密切相关。朱栋良等［7］发现 ARTN蛋白在胰腺癌神经浸润转移过程中起重要作用，ARTN通过GFRα3受体相互作用参与胰腺癌的神经侵袭。Meng等［8］研究发现 ARTN及它的受体GFRα3可促进胰腺癌细胞运动能力和侵袭力，并且导致攻击行为。胰腺中的神经富含神经营养因子(NGF、GDNF、ARTN等和神经趋化因子以及自主神经传导物质)，这些神经营养因子可通过上调MMP引发神经侵袭，激活pro-survival信号通路而提升胰腺癌细胞的侵袭力［9］。

2.3 ARTN蛋白与食管癌 食管癌组织ARTN蛋白的表达水平高于相邻的非癌变组织，并且ARTN在不同的食管癌细胞系中表达水平不同［10］。ARTN表达与食管癌淋巴结转移、分期及预后的关系密切，ARTN与MMP2表达呈正相关。沉默EC9706食管癌细胞中hsa-miR-223基因表达则ARTN蛋白表达升高，细胞的转移和侵袭力也增加。hsa-miR-223基因可能对食管癌肿瘤有抑制功能，ARTN是其一个作用靶点［10，11］。

2.4 ARTN蛋白与胃肠道肿瘤 张晶晶等［12］研究发现ARTN蛋白表达与胃癌患者的肿瘤浸润程度、TNM分期及淋巴结转移有密切关系，且ARTN蛋白与VEGF蛋白表达呈正相关。肿瘤的发生发展与血管生成和淋巴管生成有密切关系，ARTN蛋白表达水平可以作为临床评价胃癌进展和患者预后的指标之一。曹学全等［13］研究发现ARTN蛋白异常表达可能与胃癌发生有关。ARTN蛋白表达上升与肿瘤分期、淋巴结转移和肿瘤浸润深度有关。提示联合检测ARTN与MMP-9的表达或许可以预测患者的预后。肠道肿瘤中ARTN蛋白表达高于正常组织。ARTN蛋白和MMP-9的表达与大肠癌的淋巴结转移、浸润、分期和预后密切相关。ARTN蛋白和MMP-9在大肠癌中的表达呈正相关性。大肠癌中二者表达升高，并且可能协同参与肿瘤的发生发展［14］。与胰腺癌相比大肠癌细胞神经突—靶点迁移较少［15］，因此ARTN蛋白对其作用相对较小。

2.5 ARTN蛋白与肺癌 ARTN、GFRA1-A3和Ret在正常肺组织和肺癌细胞中的表达存在差异。ARTN高表达提高肺癌H1299细胞的增殖、转移和侵袭能力。ARTN蛋白通过Bcl-2介导增强非小细胞肺癌细胞的恶性程度，在异种移植模型中上调ARTN表达增强了肿瘤细胞的侵袭性和转移性，下调ARTN表达则可以降低非小细胞肺癌细胞恶性程度，在不同的非小细胞肺癌细胞株中ARTN的表达水平并不能预测它的致癌性水平的相对高低［16］。在包括肺癌在内的多种人类恶性肿瘤细胞中BCL-2均显示出促进细胞增殖和提高细胞存活率的作用。上调ARTN的表达很可能是间接促进了Bcl-2的高表达进而导致肿瘤发生［17，18］。ARTN可诱导癌细胞对紫杉醇的耐受，所以抑制ARTN的表达一定程度上可以用于提高非小细胞肺癌对化疗药物的敏感性。

2.6 ARTN蛋白与生殖腺肿瘤 有研究表明ARTN在精原细胞中高表达能够促进睾丸恶性肿瘤的发生。ARTN在子宫内膜癌等肿瘤中表达异常。上调子宫内膜癌细胞中ARTN蛋白的表达水平可以促进子宫内膜癌细胞增殖，增加子宫内膜癌细胞的致肿瘤性和侵袭力，下调ARTN蛋白表达则可以降低其致瘤性和侵袭力［19，20］。

2.7 ARTN蛋白与其他肿瘤 有报道称ARTN蛋白还可以促进内分泌腺瘤增殖，具体机制有待进一步的探索。

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