邢焕霞

出生缺陷是指胎儿出生前就存在的结构、功能或代谢方而的异常。这些异常可由遗传因素(染色体畸形、基因突变)、环境因素或两者共同作用所致，还有个人和社会因素等。我国是出生缺陷高发国家，2012年卫生部统计的出生缺陷发生率5.6%，每年新增出生缺陷数约90万例，其中出生时临床明显可见的出生缺陷约有25万例。出生缺陷是造成围产儿死亡的主要原因，也是儿童残疾的主要原因之一，又缺乏有效的治疗手段，给家庭和社会带来沉重的负担，严重影响着我国出生人口素质。如何提高出生素质，取决于人们对出生缺陷知识的了解和采取的预防措施［1］。目前，避免缺陷儿出生的唯一方法就是进行产前筛查和产前诊断。产前筛查是通过检测从孕妇群体中发现某些严重遗传性疾病或先天性缺陷胎儿的高风险孕妇，以便进一步产前诊断，确诊者建议终止妊娠，最大限度的减少出生缺陷的发生。其中唐氏综合征、18-三体综合征和开放性神经管缺陷发病率较高，危害较大，是筛查工作的重点。通过实施“多级联动、多指标联用的产前筛查与诊断中的应用研究”，探索适合本地区的、行之有效的筛查模式，有效地降低出生缺陷的发生，提高出生人口素质，促进社会经济协调发展。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2012年4月至2013年8月在廊坊市妇幼保健中心进行产前筛查的61 075例孕15～20+6周孕妇。

1.2 研究方法

1.2.1 建立以廊坊市妇幼保健中心为核心的多级中心联动体系:①信息采集中心:以辖区各市、区、县级妇幼保健机构作为信息采集中心负责:A在知情同意下填写免费产前筛查同意书及申请单，将信息录入产前筛查网络系统，采集标本，统一送到实验中心。B将高风险因素如年龄大于35岁、不良孕产史等孕妇转诊到市筛查中心进行遗传咨询。C低风险结果发放、随访，网上记录妊娠结局。②产前筛查与诊断实验中心:以廊坊市妇幼保健中心为实验中心负责:A对标本实施血清学检测，并扫码申请单逐一核对筛查网络上孕妇信息，评估胎儿罹患三种疾病的风险值并将结果发回到产筛网络系统。B对血清学高风险者行优生遗传咨询，签署高风险人群谈话记录并安排进一步检查。结果为低风险的孕妇告知其胎儿患病的风险比较低，不是完全排除，并指导其继续正常产科检查，发现异常随时咨询。C对转诊来的高风险因素孕妇行遗传咨询，安排进一步检查。D统计汇总全市筛查实验及妊娠结局随访的数据。③协助诊断中心:以河北省人民医院三优中心、家辉遗传专科医院及贝瑞和康公司等作为协助诊断中心，协助完成高风险孕妇的确诊工作。

1.2.2 血清学指标 AFP、Free-βHCG、uE3 与孕妇孕周、年龄、体重、系统超声等多指标联合应用:在孕中期(15～20+6周)实施血清学三联筛查，结合孕妇的孕周、年龄、体重等情况，经Lifecycle软件评估胎儿罹患21-三体综合征(Down’s syndrome)、18-三体综合症(Edward’s syndrome)及开放性神经管畸形风险率，血清学高风险者及高风险因素(如年龄＞35岁或有不良孕产史等)孕妇进行优生遗传咨询安排进一步检查，实现从筛查到诊断的序贯衔接、无缝化处理，可明显提高群体筛查效率。

1.3 实验室检测

1.3.1 实验方法:抽取孕妇空腹静脉血3 ml，通过PerkinElmer公司的wallac 1235全自动时间分辨荧光免疫分析仪，检测标准品及血清标本中 AFP、FreeβHCG、uE3的荧光值，经MultiCalc软件绘制标准曲线并换算出待测血清样本中各指标浓度值。

1.3.2 高风险的Cut off值:测定的各项指标结果用中位数倍数MOM值表示(参考高加索人群中位数值)，结合孕妇孕周、年龄、体重、孕期情况及既往病史等因素，由Lifecycle3.2版评估软件计算胎儿罹患三种疾患的风险率。检测结果≥Cut off值(21-三体综合征高1/270，18-三体综合征为1/350，开放性神经管畸形(ONTD)AFP MoM 值为 2.5)为高风险［2］。

1.4 优生遗传咨询 对高风险孕妇进行优生遗传咨询，并行进一步检查包括无创产前检测、有创产前诊断及系统超声筛查。21-三体综合征、18-三体综合征高风险孕妇可直接选择行羊水或脐血细胞培养及染色体核型分析等有创产前诊断，也可先行无创产前检测，结果提示三体者继续有创产前诊断。开放性神经管畸形高风险者行系统超声检查确诊，以上明确诊断者建议终止妊娠。

2 结果

2.1 筛查高风险率及确诊情况 2012年4月至2013年8月共61 075例中筛查出高风险孕妇2 572例，高风险发生率为4.21%，其中21-三体高风险2 315例，高风险率3.79%，18-三体高风险76例，高风险率0.12%，ONTD 高风险 181例，高风险率 0.30%。2 572例筛查高风险孕妇中有1 732例选择无创产前检测，38例提示三体，高风险无创检测率67.34%，无创检测阳性率2.19%;有119例直接选择有创产前诊断，确诊1例，高风险有创检测率4.63%，有创检测阳性率0.84%。共确诊异常胎儿69例，其中21－三体综合征39例，18-三体综合征6例，开放性神经管畸形17例，其他畸形7例。见表1。

表1 2012年4月至2013年8月筛查情况一览表

2.2 漏筛及假阴性率情况 在妊娠结局随访中发现，低风险孕妇中4例为异常胎儿，假阴性率0.068‰。其中2例T21低风险(风险值分别为1/1 400和1/430)孕妇分娩缺陷儿，经染色体核型分析确诊为21-三体综合征;2例ONTD低风险(AFP MOM值分别为2.37和0.84)前1例孕妇孕期经超声诊断为开放性神经管畸形引产，后1例孕妇分娩脊柱裂患儿，目前已进行了第1次修补手术。对四名孕妇均重新核对孕周，复查保存的血清，结果评估仍为低风险，和第1次检测实验值偏差＜5%，证实这4例是用三联标志物无法筛出的漏筛病例，体现了筛查实验的局限性。见表2。

表2 筛查低风险孕妇中的漏筛情况

3 讨论

产前筛查是通过简便、经济和较少创伤的检测方法，从孕妇群体中发现某些有先天性缺陷和遗传性疾病胎儿的高风险孕妇，以便进一步明确诊断［3］，在充分告知的情况下签署知情同意书建议终止妊娠。通过产前筛查与诊断，可在孕期早发现、早诊断、早采取措施干预，最大限度地减少缺陷儿的出生。目前国内产前筛查与诊断中心数量少、分布不均衡、发展缓慢，整体水平参差不齐，缺乏有效可靠的实验模式，信息网络建设滞后，管理混乱，导致漏报、漏诊、漏筛。建立简便、廉价、无创的产前筛查和诊断新技术、新方法已成为产前筛查领域的研究热点［4］。为提高缺陷儿的检出率，探索出了适合廊坊地区的、行之有效的产前筛查与诊断模式，多级联动、多指标联用在产前筛查与诊断中的应用得到很好的发挥。

3.1 以廊坊市妇幼保健中心为核心的多级联动体系的建立，是在政府部门主导下充分利用有限的医疗资源建立区域性的产前筛查中心，集中优势力量做一件事，避免了医疗资源的重复配置及无效利用，是一种值得借鉴的卫生资源整合和产前筛查质量保障体系［5］。以辖区内各区、市、县妇幼保健机构作为信息采集中心，可迅速实现目标筛查人群的广覆盖、全方位、多层次，使筛查数量达到最大化，保证了筛查率。产前筛查与诊断实验中心、协助诊断中心建立后，拥有了较为完善的人员配备及技术支撑，不仅提供产前筛查服务，还可提供后续的诊断服务［6］，同时强化实验质控与管理，保证了筛查的准确性，确保从筛查到诊断序贯衔接的无缝处理，使得筛查高风险者顺利进入诊断，确诊者及时终止妊娠。

3.2 血清学三联指标 AFP、Free-βHCG、uE3与孕妇孕周、年龄、体重、系统超声等多指标联合应用，使风险率评估更加可靠，可明显提高筛查的特异性、准确性。中孕期的血清三联筛查为使用最广泛的组合，阳性检出率为65% ～75%，其中高龄孕妇检出率更高［7］。由于实验方法的局限性，可能出现假阴性病例，签署知情同意书时必须充分告知。采用以上多指标联合用筛查的方法可以最大程度的检出21-三体综合征等缺陷儿［8］，减少了缺陷儿的出生。

3.3 对高风险者进行优生遗传咨询，行进一步检查包括无创产前检测、有创产前诊断及系统超声畸形筛查。人们对有创产前诊断依从性较差，主要有两个方面原因。①孕妇及家属对羊膜腔穿刺术有顾虑，担心损伤胎儿、造成流产、死胎、引发宫内感染等;②国内诊断中心数量少，从事产前诊断工作的人员严重不足，因此孕妇要等1～2个月才能拿到诊断报告单，等待期间的精神压力是好多孕妇及家属所不能承受的。无创产前检测技术是对母血中胎儿游离DNA采用深度测序技术进行检测，报道称对于21-三体综合征、18-三体综合征、13-三体综合征准确率能达到 99%［9］。因此对于21-三体综合征、18-三体综合征高风险孕妇可直接选择行羊水或脐血细胞培养及染色体核型分析等有创产前诊断，也可先行无创产前检测，剔除大部分假阳性孕妇，无创结果提示三体者再继续有创产前诊断，这样既可以提高筛查检出率又能减轻产前诊断的压力。我们应加强宣传力度，将筛查结果详细告之孕妇，慎重考虑以防漏诊［10］。

目前基因检测市场鱼龙混杂，缺乏监管部门的系统评价、准入，国家有关部门日前要求任何医疗机构不得开展基因测序临床应用。正如毛泽东同志提出的“打扫干净屋子再请客”的主张，期待在不久的将来基因测序技术、相关仪器及产品能获得相关审批注册及准入后，无创基因检测会在产前筛查与诊断工作中发挥更大的作用。

羊水或脐带血细胞培养及染色体核型分析仍是诊断出生缺陷的金标准，明确诊断者建议终止妊娠。

系统超声筛查可以直接观察到胎儿器官解剖结构畸形，也可通过对染色体异常的超声软指标(soft markers)如胎儿颈部透明层厚度(NT)、脉络膜丛囊肿等的定期动态观察，为筛查器官畸形胎儿提供线索 。其中NT是目前最常见且最有效的一项超声筛查指标［11］，染色体核型异常的胎儿人多数于妊娠中期进展为颈项部皮肤、皮下组织增厚(＞5 mm)，或虽未进展为须颈项部皮肤水肿但合并其他畸形［12］。通过系统超声筛查可进一步协助、印证了血清学筛查，减少漏筛，提高器官畸形胎儿的检出率。

不进行后续诊断的盲目筛查是没有任何意义的，因此不断提高高风险孕妇的遗传咨询率［13］，可有效提高出生缺陷的检出率，保证筛查效率。

3.4 产前筛查网络系统建设的意义重大。将产前筛查网络系统纳入廊坊妇幼信息平台建设中，规范产前筛查、诊断的管理及操作流程，通过特定的接口将网络上录入的孕周、年龄等孕妇信息导入评估软件，结合孕妇血清学中AFP、Free-βHCG、uE3的浓度值计算出胎儿罹患三种疾病的风险值，然后再通过上述接口将实验结果导回网络系统，避免了手工录入传输可能带来的误差，提高了工作效率。网络系统不仅适应群体、大样本量筛查工作的需要，方便信息检索及统计学处理，同时可以实现信息网络化、资源共享化，能够迅速及持续实现筛查人群最大化，最终达到降低本地区出生缺陷的目的［14］。

对辖区内孕妇实施免费产前筛查项目是廊坊市财政全额拨款的惠民工程，行政管理机构通过产前筛查网络系统可以得到真实、可靠的产前筛查统计报表，及时了解产前筛查工作进展情况，便于加强绩效管理。

3.5 跟踪随访及统计学分析。安排专人定期电话跟踪随访和实地考察，全面了解筛查孕妇妊娠结局，初步掌握了本地区较为准确的出生缺陷发病情况，不断提高产前筛查工作效率，逐步完善、发展适合本地区的、切实可行的产前筛查与诊断模式，着手筹建本地区出生缺陷筛查数据库，为出生缺陷的防治、干预提供相关依据。

综上所述，多级联动、多指标联用在产前筛查与诊断中的应用研究，可迅速实现筛查人群的广覆盖、最大化，是目前适合本地区的、行之有效的产前筛查与诊断模式，有效降低了出生缺陷的发生率，值得推广与普及。

1 贺欣.待孕及孕期女性出生缺陷预防知识现状及需求调查.河北医药，2012，34:1245-1246.

2 马明福，工应雄，丁显平主编.出生缺陷预防与再生育.第1版.成都:四川人学出版社，2010.108-261.

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6 谷茜，厉传琳，陈英耀.上海市产妇唐氏综合征产前筛查服务利用的影响因素.中国妇幼保健，2013，28:4006-4009.

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9 Christina F，Stephen R.Sensitivity of noninvasive prenatal detection of fetal aneuploidy from maternal plasma using shotgun sequencing is limited only by counting statistics.PLos ONE，2010，5:1-7.

10 蒋群芳.桂林地区5057例唐氏综合征产前筛查临床分析.中国优生与遗传杂志，213，21:47-48.

11 Wald NJ，Bestwick JP，Huttly WJ.Effect of interrupting prenatal Down syndrome screening due to a large nuchal translucency.Prenat Diagn，2012，32:655-661.

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13 吴清明，周瑾.出生缺陷产前筛查及产前诊断研究进展.中国优生与遗传杂志，2011，19:129.

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