田 芳，胡晋红

(第二军医大学长海医院药学部，上海 200433)

姜黄素(curcumin)是从郁金、姜黄、莪术等姜科植物中提取的一种酚类化合物，具有广泛的药理作用，如抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抑制血小板聚集、降血脂等[1], 对啮齿类动物和人体毒副作用很小。Ⅰ期临床试验表明，即使每天口服12 g的姜黄素病人也可耐受。但是，由于姜黄素稳定性差、体内难吸收、易代谢等缺点，在临床上还未被很好地使用。针对这些问题，人们对姜黄素研究的重点是进行剂型改造以提高其生物利用度。

1 姜黄素的药动学特征

药动学特征主要反映机体对药物处置的动态变化，包括药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄，特别是血药浓度随时间变化的规律。姜黄素的药动学研究对姜黄素的制剂改造、提高药效、降低毒性、给药方案设计等均具有重要的指导意义和参考价值，同时也可为姜黄素的临床合理用药提供依据。

1.1 姜黄素的吸收 Wahlström等[2]用SD大鼠研究了姜黄素的吸收、分布和代谢。结果大鼠灌胃1 g/kg的姜黄素，约75%以原形经粪便排出，尿中的排泄可忽略不计，同时血浆含量和胆汁排泄量显示姜黄素经肠道吸收较差。在体外实验中，该作者分别从组织水平和细胞水平上验证了这一结论。当姜黄素加入到离体肝组织灌流液时，姜黄素迅速逆浓度梯度转运至胆汁，最终被代谢。离体的肝细胞悬浮液能在30 min内将90%姜黄素代谢完全。此研究结果表明，姜黄素灌胃给药不易吸收，绝大多数姜黄素以原形经粪便排出体外,体内生物利用度低。

Ravindranath等[3]给大鼠灌胃400 mg的姜黄素，结果显示约60%被吸收，但心脏的血液中未检测出其存在，灌胃后15 min～24 h，门静脉血中只有痕量的姜黄素。在另一组实验中，该作者采用同位素标记的方法，以生物样品中放射性标记物占给药量的百分比为检测指标，考察了姜黄素灌胃后在体内的吸收、分布和代谢。发现当给予低、中、高(10、80、400 mg)三种剂量的姜黄素后，其吸收百分比分别为(65.5±7.6)%、(66.0±3.3)%和(60.4±8.9)%，在给药后的0.5～24 h内姜黄素在血液中的含量基本恒定，分别为给药量的11%、5%和10%[4]。以上研究结果表明，在10～400 mg剂量范围内，虽然姜黄素灌胃后的吸收百分比可达60%以上，但血液中姜黄素的含量较低。

Pan等[5]对比了姜黄素经灌胃和腹腔注射两种方式给药后在6～7周龄雌性BALB/c小鼠体内的药动学特征。给小鼠灌胃1.0 g/kg后15 min，血浆中姜黄素浓度约为0.13 μg/ml，1 h后姜黄素含量达峰浓度(cmax)0.22 μg/ml，随后6 h血药浓度迅速降至检测限以下。腹腔给药(0.1 g/kg)后15 min达cmax2.25 μg/ml，1 h后血药浓度迅速降至一稳态浓度。该研究表明，腹腔注射给药优于灌胃给药，姜黄素灌胃给药不易吸收，血药浓度低。其他研究者在实验中也得出了类似的结论，如Yang等[6]研究姜黄素在SD大鼠体内的吸收时发现，当以10 mg/kg的剂量静脉注射姜黄素时，血浆中姜黄素的cmax为(0.36±0.05) μg/ml，而灌胃500 mg/kg姜黄素时，血浆中姜黄素的cmax仅为(0.06±0.01) μg/ml。

Perkins等[7]以8周龄的C57Bl/6J Min/+小鼠为实验对象，分别灌胃给予不含姜黄素的RM3(含64%的谷类物质、16.5%的植物蛋白、2%的黄豆油、15%的动物蛋白、2.5%的补充物质)，和含有0.1%、0.2%、0.5%姜黄素的RM3，平行饲养一周后测定小鼠体内姜黄素的含量。结果显示，无论给药剂量高低，姜黄素在血浆中的含量均在检测限周围，约为5 pmol/ml。当给药量从0.2%增加到0.5%时，小肠黏膜中姜黄素含量从(39±9) nmol/g增加至(240±69) nmol/g，结肠黏膜中姜黄素含量从(15±9) nmol/g增加至(715±448) nmol/g，而粪便中排泄量从(3770±1246) nmol/g降至(3186±2411) nmol/g。这一研究结果表明，增加姜黄素的口服剂量可增加其在肠道黏膜中的含量，血浆中姜黄素的含量不会随给药剂量的增加而增加，姜黄素经肠道吸收入血的量较少，口服生物利用度低。

1.2 姜黄素的组织分布 药物吸收后，其在体内的分布主要取决于药物与血浆蛋白质的结合率、各器官血流量、组织亲和力、体液pH值、药物的理化性质及血-脑屏障等因素。对姜黄素进行组织分布研究不但有利于了解其浓度高、蓄积多的组织和器官，同时为其药效学研究提供理论依据。Ravindranath等[3]发现，大鼠灌胃400 mg姜黄素后，只有微量存在于肝脏和肾脏。给药后30 min，90%的姜黄素存在于大鼠的胃和小肠，24 h后仅有1%剩余在胃肠。同时该研究者用放射性同位素标记的方法研究了低、中、高(10、80、400 mg)三种剂量的姜黄素经灌胃后在大鼠体内的组织分布。发现给药后姜黄素存在于大鼠的血液、肝脏和肾脏，其中高剂量组的组织含量最高，其在血液、肝脏和肾脏的最大含量分别占给药量的14%、5.7%、6%[4]。这一研究结果表明，姜黄素经灌胃后吸收入血，通过全身血液循环首先被运送到血运丰富的器官，但含量较低。

Perkins等[7]用C57Bl/6J Min/+小鼠研究了姜黄素的组织分布。实验中首先给予小鼠含0.2%姜黄素的日常饮食，一周后单独给予姜黄素，持续16 d后停止给药。结果停药后的3～6 h,姜黄素在组织中的含量迅速降至无法测量的水平。另一组实验中，给小鼠腹腔注射14C标记的姜黄素100 mg/kg，结果显示，给药后在大部分组织脏器中均可检测到姜黄素，其中以肠黏膜、肝脏和肾脏的含量最多，心、肺组织次之，脑中含量最少。这些组织中的药物浓度在达到cmax后的4 h内迅速降至cmax的20%～33%。研究结果显示，与口服给药相比，经腹腔注射的姜黄素被吸收入血，到达各器官后迅速达到cmax，随后降至一稳态浓度。

1.3 姜黄素的代谢 药物代谢反应从根本上分为两个过程，即在药物分子上产生结构改变的反应和结合反应，也称Ⅰ相反应和Ⅱ相反应。肝脏作为机体的主要代谢器官，在姜黄素的体内代谢中发挥着至关重要的作用。Pan等[5]用葡糖醛酸糖苷酶水解血浆样品时发现，血浆中的姜黄素99%是以葡萄糖醛酸结合物的形式存在。同时实验证实，姜黄素-葡萄糖苷酸、二氢姜黄素-葡萄糖苷酸、四氢姜黄素-葡萄糖苷酸以及四氢姜黄素是姜黄素在体内的主要代谢产物。Asai等[8]采用HPLC和LC-MS法研究发现，大鼠灌胃姜黄素后，在体内多种酶的作用下，大部分代谢为葡萄糖醛酸化物和硫酸化物，这些代谢产物在灌胃后1 h达到cmax。Hoehle等[9]的研究结果显示，在大鼠肝组织中,姜黄素在醇脱氢酶作用下主要发生脱氢的Ⅰ相还原反应，还原产物主要有四氢姜黄素、六氢姜黄素和八氢姜黄素。姜黄素在肝脏的脱氢产物具有性别差异，雄鼠中含有较多的八氢姜黄素，而雌鼠中含有较多的四氢姜黄素。以上研究结果显示，姜黄素在体内主要经肝脏代谢，部分药物在其他组织被酶催化而发生化学变化。姜黄素在体内主要发生Ⅰ相还原反应和Ⅱ相葡萄糖醛酸结合反应,Ⅰ相和Ⅱ相反应之间没有明显的先后顺序。其中Ⅰ相反应的代谢产物以四氢姜黄素、六氢姜黄素和八氢姜黄素为主，Ⅱ相反应的代谢产物以姜黄素-葡萄糖苷酸、二氢姜黄素-葡萄糖苷酸、四氢姜黄素-葡萄糖苷酸为主。

2 姜黄素的制剂学改造

姜黄素的制剂学研究目的是：(1)改善姜黄素的体外溶解性，提高其体内生物利用度；(2)丰富和发展姜黄素剂型开发所必需的技术。近年来蓬勃发展的微囊化技术、固体分散技术、包衣技术、脂质体技术、纳米粒技术等，为新剂型的开发和制剂质量的提高奠定了技术基础。

2.1 姜黄素纳米粒的研究 纳米粒技术可使药物溶解、包裹于其中或吸附在其表面，提高药物的水溶性，延长药物在体内的滞留时间，降低被包封药物的毒性，提高药物的疗效[10]。

Bisht等[11]研究了姜黄素纳米粒的合成、理化性质及与癌症相关的应用情况。结果表明，在体外实验中姜黄素纳米粒和姜黄素对胰腺癌细胞株具有同等的抑制活性。姜黄素纳米粒同样具有抑制转录因子核因子κB(NFκB)，降低白介素、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等炎性因子稳定性等活性。Tiyaboonchai等[12]成功制备了姜黄素的固体脂质纳米粒，并考察其理化性质及姜黄素的稳定性。研究发现，姜黄素的固体脂质纳米粒可有效减少姜黄素的氧化和光解，室温条件下可稳定存在6个月，体外释放时间可延长至12 h。在体内实验中，该固体脂质纳米粒给药系统可显著提高姜黄素的疗效。

2.2 姜黄素脂质体的研究 由于脂质体具有良好的组织相容性、细胞亲和性、在体内缓释性，药物稳定性高，免疫原性低等优点而被广泛研究。药物经脂质体包载后称为载药脂质体，它可解决脂溶性药物不溶于水的难题，提高了药物的稳定性，延长了药物在体内的作用时间，增强了药物的药理活性[13]。许汉林等[14]选用薄膜法制备姜黄素脂质体,研究了姜黄素混悬液和姜黄素脂质体口服液在大鼠体内的药动学特征。结果发现，姜黄素脂质体口服液及混悬液的tmax分别为0.25、0.75 h；t1/2β分别为39.4、32.2 min。姜黄素脂质体口服液的表观分布容积与生物利用度常数比值也明显高于姜黄素混悬液。这一研究结果表明，姜黄素包裹于脂质体中，可显著改善其在体内代谢动力学行为，从而达到提高体内生物利用度的目的。

2.3 姜黄素磷脂复合物的研究 磷脂复合物是药物和磷脂分子通过电荷迁移作用而形成一种较为稳定的化合物或络合物。由于磷脂复合物具有改善药物溶解性、促进药物体内吸收、延长作用时间及增强药理作用等特性，因而成为近年来广泛研究的对象。

Liu等[15]采用LC/MS/MS法考察了姜黄素磷脂复合物在SD大鼠体内的药动学特性。结果发现，姜黄素磷脂复合物的tmax为2.33 h，cmax为600.93 ng/ml;而姜黄素的tmax为1.62 h，cmax为267.70 ng/ml；姜黄素磷脂复合物的消除半衰期约为姜黄素的1.5倍。Marczylo等[16]对比了姜黄素及姜黄素磷脂复合物在雄性Wistar大鼠灌胃后的生物利用度。结果表明，姜黄素磷脂复合物可使姜黄素的cmax提高5倍，肝组织中的含量也明显增多，但经胃肠吸收后残留的姜黄素的含量较低。以上研究结果说明，姜黄素磷脂复合物可促进姜黄素的肠道吸收，提高血液中cmax，延长体内消除半衰期，增大AUC，提高体内生物利用度。

3 结语和展望

姜黄素目前已广泛应用于多发性骨髓瘤、胰腺癌、银屑病、克罗恩病、癫、焦虑等多种疾病的研究[17-19]。研究还发现，姜黄素可作为一种色素应用于食品的染色，因此姜黄素是一种涉及医药、食品、工业等多领域并极具开发和使用潜能的化学成分。虽然姜黄素在医学领域中具有广泛的药理作用和宽泛的治疗窗，但还未作为一种治疗药物在临床推广使用，其原因主要是姜黄素口服后不易吸收，吸收后的姜黄素经代谢迅速排出体外，体内生物利用度低等方面。针对这一问题，剂型改造是关键。经剂型改造的姜黄素稳定性明显提高，经胃肠吸收入血的量增多，消除半衰期延长，体内生物利用度提高。因此，通过剂型改造来提高姜黄素的体内生物利用度是今后姜黄素研究的重点。

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