杨 强，何燕铭(综述)，王文健(审校)

( 1.河南省人民医院/郑州大学人民医院中医科，郑州 450003； 2.复旦大学附属华山医院中西医结合研究所，上海 200040；3.上海中医药大学附属岳阳医院内分泌科，上海 200437)

高血压是心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)与慢性肾病发病率、病死率升高的主要原因[1]。目前，我国成人高血压患者已超过2亿，高血压已成为我国一个巨大的公共卫生问题[2]。人们认识到食盐对血压的影响由来已久。研究证实，高盐摄入与血压升高及CVD风险增加密切相关[3]，相反，减少食盐摄入可降低血压及CVD风险[4]。个体间对盐负荷或限盐呈不同的血压反应，即存在盐敏感性(salt sensitive,SS)问题，与此相关联的高血压称为盐敏感性高血压(salt sensitive hypertension,SSHT)[5]。不同国家、不同种族、不同人群中盐敏感者的检出率不一，盐敏感者在老年人、高血压家族史、肥胖、糖尿病、代谢综合征、、出生低体质量婴儿中的比例较高[6-7]。在我国，一般人群中盐敏感者占15%～42%[8]，高血压人群中占58%[2]。与盐不敏感者相比，盐敏感者基础血压较高[9]，更易出现心、脑、肾等靶器官损害，以及较高的发病率和致残率，而且独立于血压。

SS及SSHT的发病机制十分复杂，至今未能完全明了。人们发现肾素血管紧张素系统(renin-angiotensin system,RAS)的异常激活以及胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)与高血压密切相关，尤其是在盐敏感者个体上[9-11]。因此，有学者提出SS不仅独立于高血压，还可引起RAS激活以及IR，从而在本质上是CVD的一个独立危险因素[10]。

1 RAS与SSHT的关系

RAS通过调节血管张力、水-电解质平衡及交感神经系统，在心血管稳态中具有重要的作用[12]，主要包括肾素、血管紧张素原、血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme,ACE)、血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,AngⅡ)和AngⅡ受体1与2(AT1R、AT2R)等。其中，AngⅡ是RAS最主要的效应分子，主要通过AT1R起作用。RAS又分为循环和组织两部分，相互作用，相互补充，完成各种生物学功能[13]。

1.1循环RAS 循环RAS作为“经典”RAS，20世纪70年代即明确其主要作用。AngⅡ作为其主要效应分子，除传统的调节水电解质平衡和血压外，还可调节细胞生长，参与炎性反应及动脉粥样硬化与血管老化等[14]。AT1R具有收缩血管、产生渴感、兴奋交感神经系统、促进加压素和醛固酮释放，以及细胞生长和迁移等作用[14]。

研究证实，AngⅡ和食盐对心血管及肾脏有协同的危害作用[15]。Nickenig等[16]研究发现，RAS激活常与活性氧类共同参与高血压的形成，而食盐可进一步加强其作用[17]。给予Dahl-S大鼠4% NaCl饮食后，可诱导出RAS激活、活性氧类生成增多及一氧化碳合成减少，血压升高[18]。

1.2组织RAS 近年来，人们对组织RAS的认识越来越深入，多种组织和器官均存在RAS组分，如肾、心、肝、血管、胰腺、肠、脂肪，以及神经、生殖和消化等系统[13]。组织RAS除具备循环RAS作用外，还通过其“旁分泌”等作用影响血压。其中，肾脏RAS对血压的调节作用最为重要[14]。

研究表明，肾脏局部AngⅡ的水平为循环浓度的500倍，甚至更高，与其他部位的RAS相比，其生理效应强，作用持久而稳定。对SSHT高发人群(如非洲籍美国人和糖尿病患者)的临床研究表明，该人群循环肾素水平普遍低下，但肾内RAS却异常激活[15-16]。Dahl-S大鼠(SSHT遗传性大鼠)也存在类似现象[17]。给出生后1～2 d的Wistar幼鼠皮下注射辣椒辣素，哺乳期后予高盐饮食，制备感觉神经损伤性SSHT模型，与正常大鼠相比，模型大鼠肾脏局部ACE表达升高，伴ACE2表达降低，说明肾脏局部ACE和ACE2表达水平的差异可能与SSHT的形成有关[18]。而且，与循环ACE活性相比，组织ACE活性与靶器官损害更为密切。另外，肾脏对局部灌注AngⅡ的反应极为敏感，微量增加即导致尿钠明显减少，血压显著升高；反之，若在肾脏局部灌注RAS阻滞剂(ACE1或血管紧张素受体阻断剂)，则肾排钠分数成倍增加，血压下降，说明肾脏局部RAS的过度激活可导致盐敏感状态，从而形成SSHT[19]。

2 IR与SSHT的关系

临床和动物研究均证实，SS及SSHT与IR密切相关[20-21]，且盐敏感程度与IR高度相关[22]。Sharma等[23]研究发现，在血压正常的人群中，盐敏感者多伴有IR，说明IR早于高血压的发生，提示IR可能参与以后高血压的发生。对一组日本非肥胖的原发性高血压患者的临床研究发现，血压的SS与IR明显相关，其中高胰岛素血症、兴奋交感神经系统过度激活以及RAS抑制作用的减弱可能起了重要作用[11]。Vedovato等[21]对41例2型糖尿病患者进行为期14 d的低盐/高盐干预试验，发现伴微量白蛋白尿的2型糖尿病患者，高盐饮食可升高血压及增加蛋白尿的排泄，这与IR和肾小球压升高有关。而肾小球压的增高是高胰岛素血症的代偿结果，以维持肾小管对钠的重吸收。

近年来，胰岛素对心血管系统的调节作用也日益受到关注。胰岛素通过激活血管内皮磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B活性，刺激一氧化碳合酶而促进一氧化氮生成，具有扩血管、抗炎及抗血栓等作用[24]。IR时，磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B途径受损，内皮一氧化碳生成减少，胰岛素的扩血管功能减弱，血压升高[25]。同时，胰岛素还通过诱导氧化应激及释放内皮缩血管肽1而损害内皮功能[26]。Naoko等[27]研究发现，高盐干预3周的小鼠存在显著的IR，而剔除内皮缩血管肽1的小鼠则未出现IR，说明内皮功能对血压的调节具有重要作用。Kanbay等[28]研究发现，食盐的摄入直接作用于或通过激活组织巨噬细胞，改变内皮功能，使血管顺应性下降，最终发生SSHT。相反，骨骼肌内皮功能紊乱又可减少血流，诱导IR，从而形成恶性循环，共同促进高血压的发生[24]。

3 RAS、IR、SSHT的关系

临床上，RAS的异常激活与IR常互为因果、互相促进，且与高血压密切相关，尤其是在盐敏感者个体上[10-11]。

一方面，RAS激活可引起IR。临床研究证实，应用RAS阻滞剂，不仅降低2型糖尿病患者的CVD风险(伴或不伴高血压)，还可预防或延缓其发病[29]。RAS阻滞剂的应用，可改善胰岛素及葡萄糖向外周骨骼肌的转运，直接促进胰岛素及葡萄糖的摄取[29]。另外，大量证据表明，胰腺本身也存在RAS[30-33]，其异常激活，通过AT1R引起胰岛细胞数量及分泌功能的改变[30]，从而引起IR。其可能机制有：①减少胰岛血流，胰岛分泌功能减弱(胰岛血流对胰岛细胞的分泌功能至关重要)[31]；②直接减少(前)胰岛素合成[32]；③增加还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶诱导的解偶联蛋白2，增加氧化应激诱导的β细胞凋亡和纤维化，减少胰岛素的分泌[33]。正因为RAS激活可引起IR，所以RAS阻滞剂可减少AngⅡ引起的诸多危害，如血管收缩、纤维化、细胞凋亡、炎症、胰腺的氧化应激及胰岛素分泌紊乱，从而保护β细胞，维持胰岛素的正常分泌。

另一方面，IR反过来可促进Ang Ⅱ的生成，激活RAS。Kamide等[34]研究发现，胰岛素可增加组织血管紧张素原mRNA的表达和生成，促进血管平滑肌细胞生长。后来有学者发现，胰岛素是通过促分裂原活化的蛋白激酶途径直接促进血管平滑肌细胞生成Ang Ⅱ，激活局部RAS，而IR时所伴随的高胰岛素血症进一步加强了该作用[35]。同样，通过促分裂原活化的蛋白激酶途径，IR时所伴随的高血糖，可促进大鼠近端肾小管细胞血管紧张素原的表达，从而激活肾脏局部RAS，升高血压，最终引起肾脏肥大等靶器官损害[36]。

因此，RAS激活可引起IR，IR反过来通过促进AngⅡ的生成而激活RAS，两者共同作用进一步引起机体对SS的增加，升高血压，从而引起SSHT。

4 结 语

RAS的异常激活可引起SSHT，IR亦可引起SSHT，而RAS的激活与IR又互为因果、互相促进，两者共同增加机体的SS及促进SSHT。因此，积极抑制机体RAS的异常激活(尤其是肾脏局部RAS的局部激活)，改善机体IR状态，对降低SS及治疗SSHT有重要的现实意义，从而降低机体CVD的危险。

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