王 昀，朱国华(综述)，党木仁(审校)

(新疆医科大学第一附属医院神经外科，乌鲁木齐 830054)

原发性中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)是发生在中枢神经系统内的一种罕见的结外非霍奇金淋巴瘤，相关文献报道其发生率占颅内恶性肿瘤的1%～3%，其年发病率约为0.46/10万，主要见于45～70岁的人群，平均发病年龄60岁，男性发病率较女性稍高，种族之间无显著性差异[1]。数据显示在过去的30年中发病人数显著增加，1985～1997年发病人数是1973～1984年的3倍[2]。在美国，其发病率更是仅次于胶质瘤的中枢神经系统恶性肿瘤[3]。由于PCNSL具有临床表现缺乏特异性、确诊难度大、恶性程度高、预后差、生存时间短等特点，引起了全世界医务工作者的广泛关注。近年来临床应用大剂量化疗联合放疗的方法显著延长了患者的生存期，但仍存在复发率高、易出现神经功能损伤(包括神经毒性)等问题[4]。因此,今后的临床研究将更多致力于制订更为高效、低损伤的合理方案,以提高患者生存周期及生活质量。

1 病因及发病机制

免疫缺陷者和免疫系统正常者均可发生PCNSL，前者主要包括接受器官移植者、艾滋病患者以及患有先天性免疫缺陷病患者。但目前PCNSL发生的具体病因及机制尚不明确。由于颅内系统内并无单独的免疫系统或淋巴系统，现阶段对于本病的认知主要存在以下几种学说或看法。

1.1病毒感染诱导学说 与免疫正常的患者比较，对免疫缺陷患者来说病毒感染诱导学说更能解释其病因，病毒感染引起免疫缺陷患者B淋巴细胞在不受免疫监视的情况下过度增殖，增殖方式以单克隆为主，同时淋巴细胞依靠其表面特有表达的神经系统特异连接分子相互连接，在进入神经系统后最终形成PCNSL[5]。而PCNSL在免疫功能正常的人群，其发病机制尚不清楚。与有免疫缺陷的患者比较，免疫功能正常的患者体内则很少能检测到病毒的基因组或抗病毒抗体。

1.2激活间变学说 全身淋巴系统(淋巴结内的淋巴系统以及淋巴结外B细胞)被激变导致间变，间变后的淋巴细胞则发展为肿瘤细胞，肿瘤细胞通过血液转移途径来到中枢神经系统内，并在中枢神经系统内形成中枢神经系统淋巴瘤。

1.3干细胞分化学说 近年不少学者认为在脑内血管中，部分未分化的多潜能干细胞最终分化为肿瘤细胞，此外神经系统内淋巴肿瘤细胞的迁移及其表面表达的黏附分子与血管内皮细胞间的相互作用有关，因此形成具有诊断意义的肿瘤细胞在小血管鞘内生长的特有结构，同时血管基膜由于肿瘤细胞的浸润而增厚，在银染时可显著显色[6]。

1.4凋亡基因表达学说 部分学者认为凋亡基因表达的程度与PCNSL的发生呈较显著的相关性，通常抑制凋亡基因Bcl-2高表达的患者，其患淋巴瘤的风险更大，而在淋巴瘤患者中Bax和Bcl-x基因则呈现低表达，Bak基因甚至不表达，由此推断抑制细胞凋亡主要是Bcl-2表达程度高，Bcl-x和Bax两种基因则在淋巴细胞的生存提高方面发挥重要作用。所以在淋巴瘤发病学中，Bcl基因家族可能发挥着重大的作用[7]。

2 病理学表现特点

与颅外恶性淋巴瘤表现相似，PCNSL的分布及坏死反应的特点体现如下：肉眼观察肿瘤组织通常呈现白色、灰白色、粉红色(烂鱼肉样)等，质地较软，与周围正常组织之间的界限比较清楚，外表面没有包膜覆盖，切开肿瘤，可见其内部伴有散在分布的小液化灶或出血灶。镜检：①肿瘤细胞呈弥漫性分布，正常脑组织与肿瘤组织并无显著的界限，且肿瘤组织周围能看到部分血管聚集。②肿瘤组织的细胞形态表现较为单一，从中等大小到大的细胞均有，可呈现圆形、椭圆形及不规则的形态；胞质淡染或浓染均有，染色质分布不均；病理性核分裂表现较多。③在血管周围常见肿瘤细胞围绕，表现为“袖套状”排列，同时肿瘤细胞周围有散在的吞噬细胞分布，吞噬现象较为显著，呈现出“满天星”现象。④核仁可见，同时可以看到在肿瘤组织周围正常的脑组织存在不同程度的变性[8]。此外，由于肿瘤组织的坏死表现为大片的地图状或斑片状，因此对于影像学上表现出病灶大而广泛、病情危急并呈进行性加重的患者，其脱水药物的使用在时间及剂量上均应不同程度地延长和增大，必要时可加用类固醇激素，效果更加显著。但类固醇激素对淋巴瘤细胞有一定的毒性作用，使用后会导致细胞坏死及崩解，从而为确诊带来一定的困难。但反之，如果肿瘤细胞对类固醇激素敏感，则确诊淋巴瘤的可能性也更大。

淋巴瘤分型主要依靠免疫组织化学及定型。PCNSL的病理类型一般为中、高度恶性的非霍奇金淋巴瘤，绝大多数为弥漫型大B细胞来源，少量为T细胞来源。免疫组织化学染色，大B细胞来源的PCNSL白细胞共同抗原阳性、CD20阳性、CD79-α阳性，T细胞来源的泛素碳端水解酶L1阳性。

3 影像学表现特征

PCNSL在影像学上可表现为单发或多发，脑实质深部或血管较为丰富处为肿瘤好发部位，部分脑膜处亦可见肿瘤，容易被误诊为脑膜瘤。现阶段，影像学检查在发现及确诊颅内病变方面显得尤为重要。在CT平扫成像时，绝大部分肿瘤表现为圆形或类圆形、等密度的占位性改变，肿瘤与周围组织界限清晰，瘤体周围可见显著的水肿，增强后肿瘤质地强化均匀。磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)与CT的成像原理不同，肿瘤组织在MRI检查时显得变化较多，在T1加权像上多表现为低信号，而在T2加权像则呈现出高信号或等信号。肿瘤有不同程度的占位效应，水肿程度因占位效应的大小而不等。与CT增强相同的是MRI增强后，肿瘤同样增强均匀，增强后的形态有团块样增强或“握拳样”改变[10]。候仲军等[11]将颅内淋巴瘤按颅内部位的不同分为以下几种类型：①脑实质类型，是指肿瘤累及脑实质，同时伴有或不伴随脑膜的受累；②脑神经类型，肿瘤累及单支或多支脑神经，同样在累计过程中伴随或不伴随脑内和(或)脑膜受累；③颅骨型，肿瘤侵袭到颅骨，造成颅骨不同程度的破坏，可在颅内双侧或一侧形成软组织肿块的包块表现。

由于PCNSL在形态学并无特定表现，该肿瘤的术前诊断十分困难，容易与胶质瘤、脑膜瘤、转移瘤以及颅内炎症等混淆，应注意鉴别。PCNSL可在颅内的任何区域出现，其发病部位对定性诊断意义不大。

4 脑脊液及骨髓学检查

脑脊液及骨髓学检测对于PCNSL的诊断并无特异性，单纯的脑脊液常规检查及骨髓学检查的确诊意义也较影像学差。仅有33%的淋巴瘤患者脑脊液经过化验后，表现为恶性淋巴细胞的增多，因此恶性淋巴细胞的增多并不能确诊淋巴瘤[14]。王静等[15]研究同样证明了脑脊液及骨髓学检查对于确诊淋巴瘤意义不大。

5 临床表现

原发性中枢神经系统淋巴瘤的临床表现多与肿瘤部位有关，主要表现为头痛、恶心、呕吐、伴或不伴有颅内压升高及偏瘫等症状，并呈进行性加重，病情表现多不可逆[16]。本病在中老年人群中呈高发趋势，以40～60岁多见，发病率男性稍高于女性。

6 治疗和预后

PCNSL病程短、进展快，致残及病死率较高，总体预后极差。在以往相关的文献报道中，接受治疗的患者中位生存期为12～18个月，患者的5年生存率仅为3%～4%[17-18]。随着对该病认识的不断加深，近年的研究结果显示，积极的综合治疗能够使患者的生存期较以往有一定程度的提高，同时在治疗过程中产生的并发症则相应的下降[19-20]。

PCNSL在颅内播散速度较快，可在颅内多发。以往的单纯手术切除病灶疗效不佳，术后复发周期短，部分患者须行多次手术，同时存在不同程度的术后相关并发症。立体定向穿刺术与单纯手术相比，具有准确率高、损伤小、可重复性高等优势，在明确病理的同时又能尽量减少患者的痛苦，对影像学高度可疑的患者，可行立体定向穿刺活检以明确诊断[21-22]。此外，现普遍治疗观点是对明确诊断的患者早期行全脑放疗，可缩小病灶，治疗后患者症状显著好转，不同程度地改善患者生存质量，提高患者生存周期。全脑放疗通常是采用直线加速器或钴印。朴颖哲等[23]认为最佳的放疗剂量是全脑照射40～50 Gy，必要时局部加大放疗剂量，可取得较好的疗效并降低患者的痛苦。孙恒[24]认为对全脑放疗后的患者进行化疗，必要时行鞘内给药能够有效地降低复发率，延长患者的生存期。Nelson[25]报道，放疗联合化疗可以在一定程度上降低全脑的放疗剂量。另有研究表明，单纯全脑放疗对于治疗效果不佳、年龄>60岁的患者，不仅增加神经毒性反应，同时还会影响患者认知、运动及自主功能[26]。章龙珍等[27]报道，全脑放疗的剂量在20～30 Gy时，血脑屏障的通透性即可显著增加，故多认为20～30 Gy为放疗最佳剂量。放疗及化疗的先后顺序可在一定程度上对患者的生存期造成影响，现多数学者赞同先行放疗，其好处如下：①大范围的单纯放疗对亚临床病灶有缓解作用，加用化疗针对肿瘤作强化，其治疗效果可得到有效提高；②早期放疗联合化疗能够改善患者对于肿瘤的敏感性，提高其治疗效果；③放疗可使肿瘤体积显著缩小，改变瘤体内的血管分布，增加药物对残余肿瘤细胞的敏感性。由于绝大多数药物难以透过血脑屏障，使颅内难以达到有效的药物浓度，因此化疗效果欠佳。现阶段可增加颅内药物浓度的方法较多，但对病灶治疗作用甚微，且对机体的损伤较重、不良反应较多，容易造成颅内感染，对患者的预后及长期给药产生不良效果。

PCNSL患者的预后因病情的复杂性而各不相同，年龄、确诊时间、肿瘤病变部位的深浅、肿瘤组织的类型、选择合理的治疗方案、患者的免疫状态等都可对其产生影响。一般年龄<60岁、病变限于一侧大脑半球或小脑半球、免疫功能较好、接受综合治疗的患者预后较好。Shenkier等[28]认为血乳酸脱氢酶大于正常；年龄>60岁；化疗药物不是以甲氨蝶呤为主或其剂量≤1 g/m2等因素可能会导致不良预后。因此对PCNSL患者，根据患者的临床表现、影像学资料做出早期确诊，及时制订治疗方案，能够改善患者的预后，对患者的生存质量及生存率产生积极的影响。

7 小 结

PCNSL作为颅内的恶性肿瘤，虽具体发病机制尚不清，但其病理学已明确诊断为恶性肿瘤，同时淋巴瘤的预后亦较差，对患者早期、正确的诊断显得至关重要，此外确诊后系统的治疗方案、长时间的随访等对患者的预后也尤为关键。因此，对于高度怀疑为淋巴瘤的高龄者，充分的检查十分必要，确诊后的早期放化疗在提高患者预后方面有积极的意义。

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