黄 兵，陈 燕(综述)，左明章 ，王天龙(审校)

(1.卫生部北京医院麻醉科，北京 100730； 2.中国医学科学院北京协和医学院阜外心血管病医院体外循环科，北京 100037； 3.首都医科大学附属宣武医院麻醉科，北京 100053)

由于人口老龄化，老年手术患者日益增多。老年人存在年龄相关的免疫功能下降，围术期各种应激事件(如手术创伤、麻醉、药物、低温、输血、疼痛、高血糖等)均会引起机体免疫系统成分和功能的急性改变，老年患者对应激变化的适应性调节能力差，术后容易发生长时间的免疫抑制或严重的免疫功能失调，对其近远期预后产生不良影响。有关免疫功能保护的规范化干预策略仍在探索中。现就老年免疫功能特点、免疫功能影响因素、免疫对预后的影响及免疫功能的干预策略等方面进行综述。

1 老年患者免疫功能的脆弱性

人的老化过程会引起免疫衰老、内分泌功能和激素反应水平的改变，导致免疫系统的调节能力下降。老年人淋巴细胞的活性与增殖能力均下降，产生细胞因子、参与免疫应答的功能显著降低[1]。淋巴细胞和白细胞膜的流动性也随年龄增长而下降，信号复合物生成减少、细胞内信号改变，导致细胞功能降低[2]。巨噬细胞转为激活表型，对激活信号的反应能力下降，CD56dim自然杀伤(natural killer，NK)细胞比例增加，对Ⅰ型辅助性T细胞(T-helper type 1,Th1)因子的反应性降低，促炎细胞因子慢性增加以及对去甲肾上腺素反应性减弱、促肾上腺皮质激素敏感性增加等激素反应能力的改变，均使老年人在应激状态下免疫系统对刺激的适应能力减弱，容易发生免疫功能失调[3]。

2 围术期免疫功能的影响因素

2.1合并症 老年患者术前多有合并症，慢性炎性疾病、内分泌疾病、自身免疫性疾病、恶性肿瘤和精神疾患均会引起免疫系统成分和功能的改变，如老年2型糖尿病患者会产生谷氨酸脱羧酶65和胰岛细胞抗体2的自身抗体、C反应蛋白增多；甲状腺功能减低的患者出现巨噬细胞、T淋巴细胞、人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)-DR(+)细胞、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、核因子κB增多等炎性反应活性的改变[4]；癌症患者Th1/Th2比值降低；阿尔茨海默病患者有抗淀粉β免疫损害和相关免疫基因转录缺陷等[5]。伴发疾病可增加老年患者免疫功能的脆弱性。

手术应激的大小是影响免疫抑制程度的主要因素，创伤大、时间长的手术引起炎性细胞因子大量释放，机体在急性炎症期后进入免疫抑制期，主要表现为Th1/Th2淋巴细胞功能的平衡失调[9]。老年人术后炎性反应和免疫功能失调的持续时间均较中青年人长。微创手术降低机体的应激反应，大多数研究表明，胸、腹腔镜手术与开胸、开腹手术相比，术后血浆炎性细胞因子水平下降，HLA-DR表达升高，淋巴细胞亚群、中性粒细胞功能和CMI得到更好的保护，NK细胞活性恢复更快，全身免疫抑制程度明显减轻[10-11]。但尚需更多的研究揭示老年患者创伤后免疫调节的复杂机制。

2.3麻醉方式和药物 全身麻醉通过对神经、体液应激反应的调控影响免疫系统，对细胞和体液免疫都有明显的抑制；区域性麻醉能减轻应激反应，减少阿片类和其他全麻药的用量，从而减轻对免疫功能的抑制。麻醉药物有免疫调节作用，阿片类药物主要通过干扰巨噬细胞、中性粒细胞的吞噬活性和趋化作用、抑制B、T淋巴细胞抗体反应和调节炎性介质生成发挥免疫抑制效应，也能通过κ受体产生抗炎作用[12]；免疫活性细胞对吸入麻醉药较敏感，异氟烷麻醉后Th1/Th2比值下降；吸入麻醉药、咪达唑仑、氯胺酮均能抑制促炎因子(TNF-α、IL-6和IL-8)的释放，氯胺酮还能防止术后IL-2水平下降；镇静类药丙泊酚、依托咪酯、咪达唑仑用于ICU患者长时间镇静时，才引起炎性细胞因子升高，患者的感染风险增加。

不同麻醉方式和药物的组合对免疫系统产生的综合效应,取决于各组分的免疫调节特点和作用大小，如全静脉麻醉(丙泊酚+瑞芬太尼)与平衡吸入麻醉(七氟烷+笑气+芬太尼)相比，对免疫系统有更少的抑制[13]。对老年患者应充分考虑其疾病和手术类型、术前免疫状态，选择对免疫功能干扰小的方法，合理选用短效药物，可以减少术后发生过度免疫抑制的风险。老年人对阿片类药物敏感性增加、代谢和清除减慢，术后镇痛选用免疫调节作用最小的药物如丁丙诺菲、二氢吗啡酮、曲马多等，对患者更有益。

术中使用其他对免疫系统有影响的药物，应考虑其后遗作用，如创伤大的手术中预防性应用糖皮质激素或乌司他丁抑制炎性反应,可以减轻机体的急性期损伤，同时也可抑制免疫反应。对老年患者宜选用半衰期短的药物，以减少对术后免疫功能的影响。

2.4输血 输血导致非特异性免疫功能的下降，输异体血后循环中辅助T细胞、NK细胞、IL-2、干扰素γ减少，辅助T细胞/细胞毒性T细胞比值下降，宿主免疫细胞产生免疫抑制的IL-4和IL-10。心脏手术中输血后，老年患者外周血中CD3+、CD4+细胞和淋巴细胞的转化率、IL-2的生成率较中青年人有更显著的下降，当发生输血引起的移植物抗宿主病时，CD4+细胞和淋巴细胞转化率下降、CD8+细胞转化率升高、IL-2生成率下降等免疫功能的变化在术后14 d仍不能恢复至术前水平。结直肠癌手术患者输红细胞后血中NK细胞的数量和活性均明显下降，术后28 d NK细胞活性仍较术前水平低。输入去白细胞血能减轻对免疫功能的抑制，但是否增加癌症复发仍有争议；Cummings等[14]对4万余例患者的资料分析显示，输血是老年结直肠癌切除患者术后癌症复发和死亡的独立风险因素。

2.5低温 低温引起交感神经兴奋，糖皮质激素释放而抑制机体的细胞免疫功能，体温调节性血管收缩还可使中性粒细胞的氧化杀伤功能受损。动物实验表明，全麻手术中低温(30 ℃)会导致CMI抑制、NK细胞减少、肺转移肿瘤增加[15]。人类在浅低温即可抑制丝裂原引起的淋巴细胞激活，减少IL-1β、IL-2的生成，加重术后的免疫抑制。

2.6感染 术前或术后的感染对机体的细胞免疫功能有抑制作用。老年肺炎患者血中CD3+、CD4+细胞减少、CD8+细胞增多，CD4+/CD8+比值显著降低，表明其免疫系统处于受损状态，尤其感染人类巨细胞病毒后血中特异性CD8+T细胞增多，会损害机体对其他病原微生物的免疫反应[16]。

2.7其他因素 老年人精神应激后循环中CD8+/细胞毒性T细胞和NK细胞数量增加，但NK细胞活性不增加。术中低血压、术后疼痛均会通过激活神经内分泌系统和HPA轴，抑制NK细胞和淋巴细胞的活性。疼痛还能影响炎性细胞因子的合成和释放。高血糖引起循环中免疫球蛋白糖基化和中性粒细胞吞噬能力下降，增加细菌感染的风险。

3 免疫功能对临床预后的影响

术中一定程度的免疫抑制可以减轻缺血/再灌注和全身炎性反应带来的损伤，但老年患者术后长时间的免疫抑制、严重的免疫功能失调会导致患者有更高的风险事件发生率，易于发生感染、应激反应不足、高分解代谢、多器官功能障碍等，影响其术后康复和远期预后。

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3.1感染 老年患者术后的免疫状态直接影响切口愈合和感染的发生，免疫功能受损后代偿性凝血、纤溶系统激活以及对微生物介质的易患性增加，会加重感染的严重程度。输血和吗啡均有免疫抑制作用，一项对老年心脏手术患者术后发生肺炎风险因素分析的病例对照研究显示，围术期输血(红细胞4 U)和高剂量吗啡显著增加肺炎的发生率[17]。老年肾移植患者术后采用标准环胞素A治疗时，血中环胞素A的峰浓度与激活T细胞核因子调控基因的表达呈明显负相关，提示免疫抑制程度越高，发生感染的风险越大。老年结直肠癌手术患者术后需要采取适度的免疫系统刺激、调整营养状态、预防应用抗生素等综合措施，才能最大程度地减少术后感染的发生[18]。

3.2低温 老年患者术前、术中有明显免疫功能紊乱者术后发生低温的风险增加，有研究表明IL-2的分泌受抑制是免疫功能受损致术后低温的主要原因[19]。低温又会引起免疫功能下降，延迟切口愈合并与切口感染率增加有明显相关性，维持正常体温在预防切口感染上与使用抗生素同样有效[20]。

3.3心血管事件 心血管事件(心肌梗死、严重心律失常、充血性心力衰竭、脑卒中等)是65岁以上老年人非心脏大手术后居首位的并发症，发生率为4.0%～10.3%[21]。Toll样受体信号通路在炎症和免疫反应中有着重要作用，促炎因子TNF-α、IL-6、IL-8等均能通过该信号通路起作用，与心血管并发症的发生有明显相关性[22]。

3.4术后疼痛 疼痛与炎症、免疫反应关系密切，免疫细胞能释放内源性阿片肽，抗炎作用可通过改善细胞免疫功能减轻疼痛，如利多卡因能减少促炎细胞因子生成、改善淋巴细胞的增殖能力，从而减轻术后疼痛。

3.5癌症复发 免疫抑制时NK细胞和淋巴细胞功能的失调，会加速残余恶性细胞的生长和转移，围术期CMI抑制是癌症患者新发转移和微转移最主要的风险因素。手术应激反应、麻醉和镇痛药物的免疫抑制作用均是增加癌症扩散和转移的因素，一些回顾性和小样本的研究结果显示，采用区域性麻醉可以降低乳癌、结肠癌、前列腺癌的复发率[14,23]。硬膜外镇痛较阿片类静脉镇痛减轻对免疫的抑制，但能否减少老年患者的癌症复发尚无一致结论。

3.6移植物排斥反应 老年人肾移植术后采用与青年人相同的免疫抑制方案时，发生急性排斥反应的风险降低，5年存活率高于后者[24]。然而，Kusztal等[25]对78例17～68岁的肾移植患者术后20个月进行血样检测，发现CD4+T细胞上CD28的表达与年龄呈负相关，IL-2刺激后细胞毒T淋巴细胞抗原4的表达与年龄呈正相关，提示老年人虽然急性排斥反应强度减弱，但慢性排斥反应仍可能是移植物失去功能的主要原因。

3.7认知功能障碍 老年患者非心脏大手术后3个月认知功能障碍的发生率为7.7%～9.9%，神经系统炎性反应为主要病因之一[26]。全身炎性反应时外周血中单核细胞、巨噬细胞、TNF-α、IL-1、IL-6增加，使血脑屏障通透性增加，脑中白细胞浸润、TNF-α增加，炎性介质可引起神经血管结构和功能发生改变，导致小胶质细胞和星形胶质细胞激活，TNF-α和IL-1释放进一步增加，造成神经元损伤[27]。因此，以TNF-α为主的促炎性细胞因子在介导手术创伤引起的神经炎症反应和术后认知功能障碍中起了关键作用，防止和(或)控制神经炎性反应能改善认知功能下降[26,28]。

3.8远期预后 与免疫抑制相关的感染、心血管事件、认知功能障碍、多器官功能衰竭等并发症发生率的增加，会显著增加老年患者术后的死亡风险。Ashikhmina等[29]对2890例年龄≥70岁的老年主动脉瓣置换患者术后5年、10年、15年的存活率及相关因素进行了分析，Cox回归分析结果显示，免疫抑制是晚期死亡的独立风险因素，风险比为1.53，仅次于高龄(风险比80～84岁为1.87，≥85岁为2.87)和肾衰竭(风险比2.07)。

减少对免疫功能干扰的策略，如微创手术、区域性麻醉、神经阻滞镇痛、局部用药等，有利于促进术后恢复，改善远期预后。由于免疫抑制对癌症患者的预后影响深远，癌症手术患者的长期预后受到更多的关注。

4 免疫功能保护的干预策略

4.1免疫治疗

4.1.1主动免疫 老年人接种流感疫苗后产生抗体的峰度、质量均较青年人低，使用免疫辅助剂(如磷酸胞嘧啶核苷)可以增加抗体释放，延长免疫保护时间。结直肠癌患者接种模拟癌胚抗原的单克隆抗独特型抗体可以阻断机体的免疫耐受，疗效与化疗相当但毒性更小。

4.1.2被动免疫 术前应用胸腺肽α1、干扰素、转移因子、丙种球蛋白等制剂对免疫系统进行刺激和调节，可以增加免疫细胞的活性、数量和促免疫细胞因子的生成，增强机体对应激反应的免疫调节能力[30-31]。肿瘤患者还可使用激活的NK细胞、重组IL-2等药物以增强老年患者术后的免疫功能。

4.1.3生物免疫治疗 老年肿瘤患者术后免疫力低下，采用生物免疫治疗可避免放化疗的不良反应，该方法以树突状细胞、细胞因子诱导的杀伤细胞治疗为主，激发机体抗肿瘤免疫反应，调动免疫系统发挥正常功能，有效杀灭残存肿瘤细胞，启动免疫监视防止肿瘤复发和转移。

4.2免疫营养 术前5～7 d和(或)术后经胃肠道或静脉给予营养物质(如精氨酸、谷氨酸、σ-3脂肪酸、核糖核酸等)可以提高患者的免疫功能。最近一项Meta分析结果显示，择期大手术(尤其是胃肠道恶性肿瘤切除术)的患者术前使用免疫营养可以明显降低术后感染等并发症的发生率、缩短住院时间[32-33]。老年胃肠道肿瘤患者术后每日在静脉营养中添加0.6 g/kg谷氨酸，连续8 d，血中CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、IgG、IgA、IgM较对照组显著升高，免疫功能得到改善[34]。食管癌切除术患者是否需要常规使用免疫营养仍证据不足。

老年患者膳食中强化补充微量营养素,如β胡萝卜素、锌、维生素E，可以提高NK细胞活性，增加CD4+细胞、细胞毒性T细胞数量[35]，有利于增强免疫功能。

4.3限制性补液 对老年胃肠道肿瘤切除术患者，围术期严格控制补液可以使细胞免疫功能得到更好的保护，术后5 d内循环中CD3+T细胞数量、单核细胞HLA-DR表达均显著高于采用标准补液方案的患者，且CD3+T细胞数量的变化与术后感染等并发症的减少明显相关[36]。

4.4运动、音乐调节 老年患者适度运动可通过神经内分泌系统、免疫细胞再分布、表型表达和功能的改变对机体的免疫系统产生调节作用。

音乐疗法能改变神经激素分泌水平和免疫系统对手术的应激反应。听自选音乐的患者术后皮质醇水平下降最显著[37]。在老年患者愿意自选音乐的情况下，对其免疫功能可有较好的调节作用。

5 展 望

免疫抑制对老年手术患者临床预后的影响正逐渐受到重视，积极应对老年人的免疫衰老，免疫功能保护正成为老年患者围术期管理的重要内容。老年患者围术期免疫功能的影响因素较多而复杂，各因素的作用大小及多因素的综合效应有待大样本的临床随机对照试验进行评价。目前的干预研究多集中在肿瘤患者。针对老年人不同疾病、手术类型、免疫状态及其他临床情况采取规范化的免疫干预措施，使围术期免疫抑制最小化，减少术后并发症、降低死亡风险将是未来医师面临的一项重要任务。

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