周长乐(综述)，丁志坚(审校)

(南京医科大学附属常州第二人民医院心内科，江苏 常州 213000)

动脉血栓形成是一个与同属心血管疾病的心肌梗死和卒中密切相关的危险血管事件，它与静脉血栓栓塞一起构成了西方社会最常见的死因[1-2]。在健康的成年人体内，闭塞性血栓形成的可能性取决于止血系统的平衡。越来越多的证据表明，止血系统在动脉粥样硬化性血管疾病的发病机制中起重要作用[3-4]，不仅在急性缺血性心血管疾病事件，而且在动脉粥样硬化的形成及进展中发挥重要作用[5]。凝血因子参与了早期动脉粥样硬化病变，促进斑块生长并且可能导致有害的临床事件[6-7]。

1 凝血系统与心血管疾病关系密切

对血栓形成在发病机制中的认识增加了人们对止血变量与心血管疾病联系的兴趣。通过观察发现在心血管疾病的受试者体内一些凝血因子平均水平升高，抗凝因子水平降低，从而得出这些受试者存在高凝状态的结论[8]。抗血小板、抗凝、溶栓治疗在缺血性心血管疾病中的益处进一步证实了血栓形成、高凝状态在这些疾病的起始和发展中的重要作用[9]。近年来的研究表明，包括凝血酶原片段1+2(prothrombin fragment，F1+2)在内的凝血标志物在血栓形成性疾病的诊断中起重要作用。

2 F1+2

F1+2是凝血酶原激活过程中解离出的多肽片段，被认为是体内凝血酶产生的最好的指示剂[10]。F1+2包含凝血酶原的谷氨酸结构域和kringles1-2，相对分子质量为43×103，半衰期为90 min，较长的半衰期使其测量比凝血酶-抗凝血酶复合物(thrombin-antithrombin complex，TAT)等凝血标志物更可靠。

3 F1+2与心血管风险、心血管疾病的关系

鉴于凝血系统与心血管疾病的密切关系，研究者对F1+2与心血管疾病的关系进行了深入的研究。该文对F1+2与心血管风险、心血管疾病密切联系的证据作如下总结。

3.1F1+2与心血管风险 所有个体的循环系统中都有可测量的激活的标志物，表明在正常个体中低级别的凝血是一个连续的过程[11]。在全身甚至局部的凝血激活过程中，产生了大量的激活产物，所以激活标志物的检测被认为是一种评价个体高凝状态的方法。升高的F1+2被发现与年龄、吸烟、血脂异常等传统的心血管危险因素有关[12]。凝血酶增殖标志物是与亚临床的动脉粥样硬化有关，还是与动脉粥样硬化过程也有关，是存在争论的[13-14]。

颈动脉内膜中层厚度作为动脉粥样硬化临床前期标志物被用来预测易发的心血管事件，并且与心血管危险因素相关。F1+2和颈动脉内膜中层厚度关系的存在是一个比较重要的事件，因为这可能有助于确定无症状的受试者能否在抗凝治疗中受益。一些学者对181例中年无显著临床动脉粥样硬化的受试者(平均年龄55.6岁，男性占76.7%)进行了研究，多变量分析表明，经过矫正年龄、性别、身体质量指数、收缩压、胆固醇、糖尿病和吸烟等影响因素后，F1+2和颈动脉内膜中层厚度仍显著相关。提示凝血酶的产生和动脉粥样硬化有关[15]。F1+2血浆水平的测量有可能对预测亚临床动脉粥样硬化和确定心血管高危患者有价值，从而使这些患者从预防性抗凝治疗中获益。

然而，F1+2是否是动脉粥样硬化的有效标志物还不清楚。一项研究表明，F1+2血浆水平的升高与动脉粥样硬化的存在及严重程度有关，并且在有临床表现的心血管高危患者被发现[16]。其他的研究没有发现F1+2水平与动脉粥样硬化的严重程度或踝臂指数检测有关[17]。但是，Caerphilly[18]和ARIC[19]的前瞻性研究没有发现F1+2与将来的心血管事件有关。爱丁堡动脉研究是一个群体队列研究，通过为期12年的随访分析了炎症、凝血和动脉粥样硬化的关系，F1+2和踝臂指数之间没有被证明有联系[20]。

终末期肾病进行腹膜透析的患者动脉粥样硬化性心脏病的发病率和病死率显著升高。最近的一项研究分析了合并和不合并心血管病的腹膜透析患者的凝血参数，其中包括F1+2，与不合并心血管疾病的患者相比，合并心血管疾病者F1+2水平更高，提示这些患者存在高凝状态[21]。

3.2F1+2与急性冠状动脉综合征 急性冠状动脉综合征代表了从不稳定心绞痛到急性心肌梗死一系列的疾病，它们有共同的机制：①动脉粥样硬化斑块的破裂；②凝血系统的激活；③在动脉粥样斑块破裂的地方形成完全或不完全的闭塞血栓。在急性事件过程中，促凝血、纤维蛋白溶解和炎症途径在大部分患者体内被激活。然而，凝血系统的激活不是仅仅局限在急性期，也可能在冠状动脉硬化性心脏病的慢性过程中起重要作用。不断进展的动脉粥样硬化可能是短期和长期预后的决定因素，凝血激活标志物的检测可能确定发生并发症的高危患者[9]。

在不稳定型心绞痛和急性心肌梗死的患者中，F1+2和TAT水平在住院期间是升高的，且大部分患者的凝血激活标志物升高在症状期以后还持续几个月[22]。这些高凝状态导致发生血栓并发症的高风险，表现在再发心绞痛和急性期后1个月的主要心脏事件的高风险[23]。

另外一个研究包含了50例有急性心肌梗死病史的患者，其中26例在心肌缺血急性期有心室纤颤发作，包括F1+2在内的凝血酶激活标志物在心室纤颤患者中一过性升高，这些发现可能有助于评价在急性心肌缺血期间倾向于发生心室纤颤的患者[24]。

3.3F1+2与心房颤动 心房颤动是临床常见的心律失常，在人群中的患病率不断增高，心房颤动在中国的患病率为0.77%，并有随年龄增长而升高的趋势，80岁以上人群患病率达7.5%[25]。慢性非瓣膜病心房颤动与更高风险的血栓形成心血管事件有关。急性心肌梗死、心功能衰竭进展、血管疾病进展和心源性死亡等心血管事件也是心脏内或血管内血栓形成的结果[26]。

F1+2、TAT、D-二聚体等标志物的水平在心房颤动患者是升高的，并且在口服抗凝药物治疗和心脏复律后显著下降，反映出体内凝血系统的抑制。在心房颤动患者口服抗凝剂期间，对F1+2、TAT、D-二聚体的预测价值进行的研究提示，不仅在基线而且在口服抗凝治疗期间均观察到高水平的D-二聚体，提示即使经过充足的抗凝治疗，持续的纤维蛋白转化仍然存在，但未发现TAT、F1+2与血栓栓塞事件有关[27]。

进一步的研究表明，心房颤动患者体内凝血和纤溶激活增强随血栓栓塞风险的积累而增强。Ohara等[28]研究了591例非瓣膜性心房颤动患者和129例对照组人群的F1+2水平，根据卒中风险评分分为低危组(0、1分)、中危组(2分)及高危组(≥3分)，发现F1+2水平随卒中风险评分的升高而升高，且呈正相关，提示F1+2对心房颤动患者的卒中风险有预测作用。

3.4F1+2与卒中 绝大部分的卒中(大约85%)是缺血性的，主要由大脑动脉血栓或栓塞导致血流的急剧丧失引起。在急性卒中患者中可以观察到凝血激活，凝血酶产生增加和纤维蛋白生成。凝血异常与卒中的严重程度及疾病的早期进展有关[29]。O′Donnell等[30]研究发现，卒中严重程度(OR=1.09)、高龄(OR=1.09)、C反应蛋白水平(OR=1.32)及F1+2水平(OR=1.77)与3个月内不良预后独立相关。然而，另一项前瞻纵向病例对照研究发现，首次发作的缺血性脑卒中患者，F1+2水平在卒中后1周、1个月及3个月保持稳定[31]。

主动脉近段大块动脉粥样硬化斑块的存在与缺血性脑卒中的高风险有关。最近一项研究评价了近段主动脉斑块的存在/厚度和高凝状态与缺血性脑卒中风险及死亡的关系。F1+2水平在中位数以上的受试者中，大面积斑块与升高的卒中事件发生率有关。此外，Kaplan-Meier存活概率显示大面积斑块合并高于中位数F1+2水平的患者比大面积斑块但低F1+2水平的患者预后差[32]。

合并急性脑卒中和大面积主动脉弓斑块的患者，其F1+2升高的水平与斑块的厚度平行。合并大面积斑块和高F1+2水平的卒中患者比大面积斑块但低F1+2水平的患者有显著增高的再次卒中或死亡的风险。这些观察证明了以下假设：在凝血过程激活前提下血小板的栓塞潜能增加了，并且这种激活在急性疾病中与栓塞的严重程度相适应。需要进一步地研究探索系统的抗凝治疗能否降低人群的卒中事件风险。

另有研究动态观察血浆F1+2在急性脑梗死患者尿激酶溶栓治疗后的变化情况。尿激酶输注完成后有三种不同的结果：有效组F1+2在2 h内开始下降，24 h时恢复到基线水平；无效组F1+2在3 h后出现高峰，高水平持续超过40 h；大脑出血组F1+2水平显著下降并且低于其基线水平[33]。总之，在急性缺血性卒中的溶栓过程中动态观察F1+2水平可能对早期预后的评估有帮助。

3.5F1+2与静脉栓塞 高水平的F1+2是首次和再发血栓事件的危险因素[34]。高水平的F1+2同样存在于没有血栓形成的肿瘤患者中，最近的一项研究发现在肿瘤患者中，F1+2水平和深静脉血栓的复发风险独立相关，更详细的分析揭示出高F1+2和D-二聚体水平的患者有更高的静脉栓塞的风险(3.6倍)[35]。这些资料进一步证明了以下观点：因为肿瘤和凝血相互关联，在肿瘤患者中凝血系统的激活是深静脉栓塞的重要发病机制；反应凝血激活的实验室检查，可能对肿瘤患者抗凝管理有帮助。

另外一项研究评估了694例怀疑有血栓形成的患者的F1+2血浆浓度，并与血栓形成相关联发现，F1+2可能是血栓形成早期阶段最有效的标志物。Ota等[36]的研究结果提供了诊断血栓形成F1+2的边界值(300 pmol/L)，灵敏度和特异度分别是86.2%和80.6%。另有一项研究对怀疑深静脉血栓(deep vein thrombosis，DVT)患者的尿液标本的F1+2水平进行分析。这项研究入选了未经选择的总人群(n=534)和一个对照组(n=177)，用可视化压缩超声、静脉造影术来证实DVT，对所有研究对象随访3～6个月，结果发现诊断为DVT患者(108/534)的尿液F1+2水平显著高于未发现DVT者,与对照组相比合并恶性肿瘤及妊娠的DVT患者的尿液F1+2水平也显著升高，但在合并感染和创伤的患者中并未发现显著差异[37]。提示尿液F1+2可作为DVT的筛查指标进而诊断。F1+2水平对DVT的诊断有重要价值，通过完善其他凝血标志物，进一步筛查受抗凝作用影响的高凝状态可能增加F1+2在DVT中的诊断价值。

4 小 结

F1+2水平的升高预示着内源性凝血酶的激活，与心血管危险因子及心血管疾病有关。包括F1+2水平在内的反应凝血激活的实验室检测可能有助于将凝血高危的患者从低危患者中筛查出来，从而预防血栓性疾病。F1+2是一种重要的凝血标志物，它在许多血栓形成的疾病中水平是升高的，其机制及是否在疾病的发病及进展中起作用还需要进一步的研究。F1+2对血栓形成疾病的预示作用还需要进一步的试验来证实。

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