陈骏萍，李晓瑜

右美托咪定在椎管内的应用研究进展

陈骏萍，李晓瑜

1 作用机制

目前尚未阐明右美托咪定椎管内注射发挥镇痛作用的分子机制，可能是右美托咪定激活脊髓和脑部的2受体后激活G蛋白，然后经信号转导抑制脊髓ERK1/2活化，下调转录因子c-fos表达，最终通过调节相关蛋白和介质的表达从而发挥镇痛作用。最新研究显示，在疼痛模型小鼠鞘内注射右美托咪定后，热缩爪潜伏期以及机械性缩爪阈值明显增加，脊髓p-ERK1/2以及c-Fos蛋白表达上调，鞘内预注选择性2受体阻滞剂阿替美唑可完全消除右美托咪定的影响。此外，右美托咪定也可通过抑制脊髓背角小胶质细胞活化以及下调促炎因子IL-18的表达，减轻神经病理性疼痛。

2 药代动力学

Eisenach等最早以羊为实验对象研究了右美托咪定经硬膜外腔和蛛网膜下腔途径注射后的药理学特征。结果显示，右美托咪定注入蛛网膜下腔后在脑脊液中的代谢符合二室模型，分布半衰期10min，清除半衰期为259m in。右美托咪定亲油性，药物注射到硬膜外腔后可迅速进入脑脊液，5m in后脑脊液浓度达到峰值，其药代动力学特征可用单室模型或二室模型来描述，其中二室模型中有快吸收相和慢吸收相，快吸收相半衰期小于1m in，慢吸收相半衰期为25min。有研究认为右美托咪定进入脑脊液循环后，除直接作用于中枢神经系统外，也可被吸收入血循环中发挥其药理作用。至于其生物转化和排泄途径如何，还有待进一步研究。迄今为止对人体内此注射途径下右美托咪定的药代动力学特性尚未见研究报道。

3 对心血管系统的影响

椎管内注入右美托咪定后引起的心血管变化表现为心率减慢、血压降低，这与其静脉注射途径对心血管系统的影响相似。有研究报道在羊胸段蛛网膜下腔注入100g右美托咪定，1m in后即出现血压下降，注药后29min血压值降至最低，且这一效应与脑脊液中的药物浓度呈正相关。在一项对氟烷麻醉状态下大鼠的研究中发现，鞘内注射右美托咪定0.33～3.3g能快速降低静息状态下的血压和心率，心率降低的程度大于血压，且其作用效果强于可乐定。在临床研究中，右美托咪定多作为局部麻醉药佐剂以增强麻醉效果，所采用的剂量较小，一般取3～10g，多数研究结果显示小剂量右美托咪定复合局部麻醉药用于椎管内麻醉时不会引起明显的血流动力学变化。A l-Mustafa等在一项对下腹部手术患者的研究中发现，较单纯布比卡因相比，5g和10g右美托咪定分别与0.5%布比卡因2.5 m l复合用于腰麻时平均动脉压可呈剂量依赖性降低，但差异没有统计学意义。然而，Mohamed等的研究则表明，蛛网膜下腔给予5g右美托咪定复合10mg重比重布比卡因后5 min患者收缩压和舒张压显著降低，注药后20 m in出现心率减慢。此研究结果与之前研究不一致的区别在于麻醉方式的选择不同，后者采用的是全身麻醉和腰麻联合麻醉，可能在全身麻醉状态下鞘内注射右美托咪定对心血管系统的抑制阈值较低。因此，可以认为椎管内注射右美托咪定对心血管的影响与其作用部位、剂量以及麻醉状态有关。

4 对椎管内麻醉的影响

已有研究均显示小剂量右美托咪定作为局部麻醉药佐剂不会明显抑制心血管系统和呼吸系统，不会造成神经损伤，有研究报道可安全用于产妇、儿童及高龄患者。对轻度子痫前期行剖宫产术的患者的研究表明，5%布比卡因10mg腰麻复合右美托咪定鞘内注射麻醉效果要好于单纯腰麻，术中及术后血流动力学稳定，且不影响新生儿Apgar评分。对于高龄患者，椎管内麻醉时在局部麻醉药中加入小剂量右美托咪定可以减少局部麻醉药的用量，增加神经阻滞时间，且不会引起明显低血压或心动过缓，有助于提高患者的满意度。然而，有关右美托咪定椎管内注射安全性的研究并不多，目前还无法在临床上广泛开展应用。

5 神经毒性

有研究显示，右美托咪定具有神经保护作用。对于其神经保护作用，目前只在动物实验中有报道。右美托咪定经静脉注射时，可以减轻蛛网膜下腔出血对海马的损伤，还可以防止局部缺血性神经损伤。细胞实验发现右美托咪定可以减少利多卡因引起的神经细胞死亡。Celik等用脊髓损伤动物模型研究了鞘内注射右美托咪定的神经保护作用，研究发现右美托咪定可以显著减少损伤组织的出血、水肿以及凋亡区域面积，其效果与地塞米松相似。但目前对其确切机制尚不明确，推测可能与降低脑细胞外的儿茶酚胺浓度、调节细胞凋亡以及减少兴奋性神经递质有关。

然而，也有研究显示椎管内注射右美托咪定会造成神经细胞损伤。大鼠蛛网膜下腔注射右美托咪定2～3g/kg后少突胶质细胞出现脱髓鞘改变，注射1g/kg后偶有髓鞘水肿，仅表现为包绕轴突的髓鞘空泡和分层样改变。Konakci等发现，5及10g右美托咪定注入兔子硬膜外腔后可出现少突胶质细胞脱髓鞘，低剂量对脊髓的损伤作用较轻。

综上所述，椎管内注射右美托咪定可以明显延长椎管内麻醉时局部麻醉药以及作用持续时间，明显改善术后镇痛，减少对镇痛药的需要量。但是，与可乐定相比，椎管内注射右美托咪定并无明显优势。此外，由于右美托咪定椎管内注射对神经组织的影响还未完全阐明，需要更深入的研究才能对其应用安全性做出客观准确的评价。

略，读者需要可向编辑部索取)

10.3969/j.issn.1671-0800.2014.06.002

R614

C

1671-0800(2014)06-0651-03

315010 宁波，宁波市第二医院

陈骏萍，主任医师，中国医师协会麻醉医师分会全国委员，中华医学会麻醉学分会输血与血液保护学组全国委员，浙江省医学会麻醉学分会常务委员，浙江省医学会疼痛学分会常务委员，宁波市医学会麻醉学分会主任委员，宁波市医学会疼痛学分会副主任委员。Email:junping.chen@yahoo.com.cn