邹凤平，黄书泽，吉 蓉，丁 彪，姚天平

上海市医疗器械检测所，上海市，201318

两种支架含铜宫内节育器铜离子释放及表面腐蚀的研究

【作 者】邹凤平，黄书泽，吉 蓉，丁 彪，姚天平

上海市医疗器械检测所，上海市，201318

通过两种支架含铜宫内节育器在体外模拟宫腔液中浸泡，来了解铜离子释放的过程及铜丝和支架表面形貌的腐蚀。结果表明，不锈钢支架含铜宫内节育器在浸泡第一周有爆释现象（25～12 μg/d），后期铜离子释放变得缓慢和均衡。记忆合金支架含铜宫内节育器在两个月的释放过程中较为缓慢和均衡（0.5～5 μg/d）。在200倍光学显微镜下对两个月浸泡前后铜丝表面形貌观察表明，不锈钢支架节育器的铜丝腐蚀情况明显比记忆合金支架的铜丝腐蚀严重。

不锈钢支架含铜宫内节育器； 记忆合金支架含铜宫内节育器；模拟宫腔液；铜离子释放量

含铜宫内节育器（Cu-IUD）作为我国计划生育政策实施以来最主要的避孕器械，在实际临床应用中存在着一定的副作用，主要表现为植入初期会引起出血量大、疼痛及盆腔炎等[1-2]。有理论研究证明，这些副作用与含铜节育器植入初期铜离子大量释放有一定的关联[3]。本文分别取不锈钢支架和记忆合金支架的含铜宫内节育器，在体外模拟宫腔液中模拟铜离子释放量，并对铜丝和两种支架表面的腐蚀情况进行观察，以了解铜离子在体内释放的规律，为临床研究提供一定的参考。

1 仪器与材料

1.1 仪器

恒温培养箱(上海一恒科技有限公司，型号：BPMJ-250F)、原子吸收光谱仪(VARIAN 公司，型号：AA220＋GTA)、电感耦合等离子体发射光谱(Thermo、 iCAP6300)、pH计(上海三信仪器厂，型号：Seven Multi)、金相显微镜(ZEISS公司，型号：Imager2)。

1.2 试剂

水中铜成分分析标准物质(1 000 mg/L，GBW080277，上海市计量测试技术研究院)；水中镍成分分析标准物质(1 000 mg/L，GBW080506，上海市计量测试技术研究院)；浓盐酸(37%，AR)、氢氧化钠(AR)、氯化钠(AR)、氯化钾(AR)、氯化钙(AR)、碳酸氢钠(AR)、葡萄糖(AR)、二水合磷酸二氢钠(AR)、超纯水。

1.3 含铜宫内节育器

不锈钢含铜宫内节育器和记忆合金含铜宫内节育器由上海医用缝合针厂有限公司提供。两者均是γ型含铜含吲哚美辛宫内节育器（Cu-IUD），分别以不锈钢丝或记忆合金丝作为支架中心，铜丝则缠绕在支架上，铜丝外面再缠绕不锈钢螺旋丝。铜丝为99.99%纯度的高导无氧铜丝。

1.4 模拟宫腔液的配制

按表1配制模拟宫腔液[3]。

表1 模拟宫腔液组成(g/L)Tab.1 The composition of artif i cially formulated fl uid

将上述各组分分别用超纯水溶解后置于1 L容量瓶中，然后用超纯水稀释至约980 mL左右，并用1.0 mol/L稀盐酸溶液或1.0 mol/L稀氢氧化钠溶液调节pH至7.2±0.1，最后用超纯水定容至刻度。

2 试验方法

2.1 宫内节育器中铜离子释放的模拟试验

分别将单独一个不锈钢含铜宫内节育器或记忆合金含铜宫内节育器置放于50 mL的模拟宫腔液中，置于37±1℃的恒温培养箱中进行模拟铜离子释放实验，第1周内每天用新配制的模拟宫腔液更换溶液，后期换液时间分别为第10 d、13 d、16 d、23 d、30 d、45 d和60 d，收集第1周内每天、第10 d、13 d、16 d、23 d、30 d、45 d和60 d更换下来的浸提溶液，置于(0～4)oC冰箱内冷藏，同时制备一份空白对照模拟宫腔液。

2.2 铜离子含量的测定

2.2.1 样品溶液的制备

取上述更换下来的模拟宫腔液作为样品溶液。如果样品吸光度值超出线性范围，可按照一定比例用模拟宫腔液进行稀释后再用。

2.2.2 原子吸收分光光度计的工作条件（参见表2）

表2 原子吸收分光光度计工作条件Tab.2 The mehtod condition of AAS instrument

2.2.3 线性范围

用宫腔模拟液稀释1 000 mg/L水中铜成分分析标准溶液，制备成(0.0、0.05、0.1、0.5、1) μg/mL的一系列含铜工作溶液。以铜离子的浓度作为横坐标，以原子吸收分光光度计测定标准溶液对应的吸光度A为纵坐标，进行二次曲线拟合，得工作曲线方程为：C= 1.501 2×A2 + 4.432 2×A-0.003，(r =0.999 9)，其线性范围为：(0.05～1.0) μg/mL。

2.2.4 精密度

分别取(0.05、0.5、1) μg/mL低中高3个浓度水平铜标准溶液重复测定5次，计算相对标准偏差RSD%为1.6%、0.7%、0.4%。

2.2.5 准确度

收集多份铜离子模拟释放溶液，混匀后作为准确度验证的样品溶液，测定的样品溶液铜离子浓度为0.458 3 μg/mL。精密移取20 mL样品溶液于50 mL容量瓶中，分别加入标准铜离子溶液于上述容量瓶中，使标准溶液的浓度达到(0.1、0.25、0.5) μg/mL。最后用模拟宫腔溶液定容至刻度。3个浓度水平的加样回收溶液各制备3份平行样。3个水平的平均回收率结果为90%、98%、101%（见表3）。

表3 准确度试验结果Tab.2 The result of accuracy testing

2.3 镍离子含量的测定

采用电感耦合等离子体发射光谱仪器，对上述更换下来记忆合金支架含铜宫内节育器的样品溶液进行镍离子含量的测定。镍的标准溶液用宫腔模拟液稀释1 000 mg/L水中镍成分分析标准溶液，制备成(0.0、0.05、0.1、0.5、1) μg/mL的一系列含镍工作溶液，以镍离子的浓度作为横坐标，以仪器响应值为纵坐标，进行线性拟合，得到的工作曲线方程为：y=197 3×x+7.544，(r =1.000 0)，其线性范围为：(0.05～1.0) μg/mL。

3 结果与讨论

3.1 两种含铜宫内节育器在模拟液中的铜离子释放分析

根据上述铜离子含量测定方法，对置换下来的模拟宫腔液中铜离子含量进行测定。以铜离子释放的时间点(d)为横坐标，以每日(平均)释放量(μg/d)为纵坐标作图，并进行数据拟合，结果参见图1。

根据图1的铜离子释放量可以看出，不锈钢支架含铜宫内节育器在模拟实验的初期(第一周内)存在一定的爆释现象[3-4]，其日最大释放量为25 μg/d，最小释放量为12 μg/d，第2～4周铜离子的释放放缓(10～2 μg/d)，后期一个月，铜离子释放趋于稳定

(2±2 μg/d)。以浸泡天数为横坐标，以日(平均)释放量为纵坐标，利用Excel趋势回归分析来拟合两个月内铜离子释放量[4]。可以看出，铜离子的释放呈现幂函数回归关系，其铜离子释放量的变化受观测值的变化影响占比例90%以上。

记忆合金含铜宫内节育器在整个两个月的试验释放过程中较为缓慢和均衡（0.5～5）μg/d。其中前期释放缓慢上升（2±1μg/d），达到5 μg/day左右的最大量之后，铜离子的释放又放缓（1.5±1μg/d），再趋于稳定。测定数据也进行曲线拟合，其中前期释放采用指数回归曲线拟合，后期采用幂函数曲线拟合，结果两者的铜离子释放量的变化受观测值的变化影响占都比例90%以上。

3.2 两种含铜宫内节育器在模拟液中的腐蚀性能的分析

用光学显微镜在200倍放大条件下对两种支架和铜丝的表面腐蚀进行观察。结果见图2。

图1 两种支架在模拟宫腔液中的铜离子释放分析Fig.1 The release of Cu-IUD with two stents

图2 不锈钢支架 Cu-IUD和记忆合金Cu-IUD在模拟宫腔液置放前后的表面形貌Fig.2 The surface corrosion of copper before and after soaking the Cu-IUD with stainless steel stent and titanium nickel shape memory alloy stent in formulated fl uid

3.2.1 铜丝表面形貌的分析

分别对两个月浸泡前后铜丝表面形貌在200倍光学显微镜下进行观察，从表面形貌图2可以看出，不锈钢支架节育器的铜丝腐蚀情况明显比记忆合金支架的铜丝腐蚀严重，从而也间接反映铜离子在不锈钢支架中的释放量大，在记忆合金支架中的释放量较小。

3.2.2 支架表面形貌的分析

分别对两种宫内节育器的不锈钢支架和记忆合金支架浸泡前后在200倍光学显微镜下观察，由图可以看出，不锈钢支架在浸泡后发现有轻微的点蚀现象。而镍钛记忆合金支架的表面未见明显的腐蚀现象明显的外观变化，其具有更好的耐腐蚀性能。

3.3 记忆合金支架中镍含量的分析

对记忆合金支架含铜宫内节育器进行两个月浸泡溶液，并测定更换下来的溶液中镍元素的含量，实验结果显示未检测出镍的成分。表明镍钛记忆合金支架在本试验方案的环境下不会释放出镍离子，这与记忆合金支架表面形貌在腐蚀前后无明显变化的结果较为一致。

4 结论

根据上述的铜离子释放量和表面形貌形态比对结果可以看出，记忆合金含铜宫内节育器相对不锈钢含铜宫内节育器，其铜离子释放缓慢和均匀。从样品的扫描图谱也可以看出，在两个月左右的两种支架置于宫腔模拟液中释放后，不锈钢支架的节育器铜丝腐蚀情况明显比记忆合金支架严重。因此，使用记忆合金含铜宫内节育器，可以避免不锈钢含铜宫内节育器植入初期的爆释现象。同时，有文献报道[5]，不锈钢作为支架制作的含铜节育器在生理盐水的实验中，铜的开路电位较为稳定，而不锈钢的开路电位变化较大，1/4的不锈钢开路电位低于铜的开路电位，此时铜的腐蚀变小，而不锈钢则受到严重腐蚀，甚至断裂；而其余3/4的不锈钢开路电位高于铜的开路电位，所以不锈钢支架含铜宫内节育器植入体内存在断裂风险。综上所述，与不锈钢支架含铜宫内节育器相比，记忆合金含铜宫内节育器有着铜离子释放稳定、支架更加耐腐蚀等明显的优势。

[1] 黄晋红. 宫内节育器出血副反应机理的研究进展[J]. 医学信息, 2000, 13(3): 139-140.

[2] 李亮,李瑛. 宫内节育器副作用和并发症的研究进展[J]. 外国医学: 计划生育分册, 2003, 22(2): 72～74.

[3] 张承典, 徐乃欣, 陆菊芳, 等. 用电化学方法研究IUD在人工配制液中铜的腐蚀[J]. 生殖与避孕, 1995, 15(1): 28～32.

[4] 曹变梅, 奚延斐. 不同含铜宫内节育器在模拟宫腔液中的铜离子释放研究[J]. 中国药事, 2012, 26(1): 22～24.

[5] 徐乃欣, 张承典, 薛华实. 关于含铜宫内节育器腐蚀的研究[J]. 腐蚀与防护, 1999, 20: 222～225.

Study on the Release of Copper lon and Corrosion for lntrauterine Contraceptive Device with Two Kinds of Cu-containing Stent

【 Writers 】Zou Fengping, Huang Shuze, Ji Rong, Ding Biao, Yao Tianping
ShanghaiTesting & Inspection Institute for Medical Devices, Shanghai, 201318

【 Abstract 】Two kinds of Cu-containing intrauterine contraceptive device (Cu-IUD) has been evaluated through the study on the release of copper ion and corrosion of copper surface in arti fi cially formulated fl uid. The result showed that the copper ions were released profusely from the stainless steel stents Cu-IUD in the fi rst week of soak（25～12 μg/d）, and then it became slowly and steady. The release of the copper ions from the titanium nickel shape memory alloy stents Cu-IUD were always slowly and steady in two months(0.5～5 μg/d). It obviously shows that the corrosion on copper surface of stainless steel stents Cu-IUD were more serious than titanium nickel shape memory alloy stents Cu-IUD by using 200 times microscope testing before and after soaking in formulated fl uid.

Cu-IUD with stainless steel stent, Cu-IUD with titanium nickel shape memory alloy stent, arti fi cially formulated fl uid, release of copper

TB383.1

A

10.3969/j.issn.1671-7104.2014.03.018

2013-10-23

邹凤平，E-mail: zouzou0523@126.com

1671-7104(2014)03-0222-03