吴武华，谷守娜，缪子敬

(天津市医药集团技术发展有限公司，天津 300093)

两性霉素B制剂的研究进展*

吴武华，谷守娜，缪子敬

(天津市医药集团技术发展有限公司，天津 300093)

两性霉素B具有广谱抗真菌活性，对绝大部分真菌几乎均有效，临床主要用于治疗深部真菌感染。该药自上市以来已使用了近半个世纪，但其耐药菌株仍很少见，目前仍然是真菌病治疗最有效的药物之一。然而由于两性霉素B严重的毒副作用，尤其是肾毒性，其临床应用也受到了很大限制。为改善这种情况，国内外近年来开发了一些新剂型，通过改变其在体内的分布及代谢，从而减小了毒副作用。本文对近几年来两性霉素B的制剂技术的研究进展做一综述。

两性霉素B，制剂，脂质体，胶体分散体，脂质复合物，纳米球

两性霉素B(amphotericin B)是结节性链丝菌产生的一种大环多烯类抗生素[1]，是第一个用于深部真菌感染的药物。两性霉素B能较特异地与真菌细胞膜上麦角固醇结合，产生有效的抗真菌作用，常是某些致命性全身真菌感染的唯一有效的治疗药物。但由于其对人体的毒副作用较大，特别是不可逆的肾脏毒性，严重限制了两性霉素B的临床应用[2-4]。新的药物制剂技术可减小两性霉素B的毒副作用，现就其制剂的研究进展做一综述。

1 两性霉素B脱氧胆酸盐(DAmB)

两性霉素B在临床使用上主要为注射剂，但两性霉素B不溶于水，其脂溶性也差。DAmB是两性霉素B传统制剂，以脱氧胆酸钠为增溶剂，和两性霉素B以摩尔比1∶2混合。其临床应用广泛，适用于敏感真菌所致的深部真菌感染，包括病情呈进行性发展者，如败血症、脑膜炎、心内膜炎、腹腔感染、尿路感染、肺部感染和眼内炎等。一般为黄色粉针剂，有引湿性，在日光下易被破坏。

1.1药动学 该品口服后自胃肠道吸收少且不稳定。静脉注射，每日500 μg/kg，多次给药后血药浓度可达0.5～2 mg/L，在肾、肝、脾组织中浓度最高，在受感染的胸水、腹滑膜液中的浓度约为同期血药浓度的2/3，脑脊液中不能测到。本品半衰期约为24 h，在体内经肾缓慢排泄。本品不易为透析所清除。

1.2不良反应 本品不良反应多见。最常见的是静滴过程中或静滴后发生寒颤、高热、头痛、恶心和呕吐。该药对肾有损害作用，尿中可出现红细胞、白细胞、蛋白和管型，血尿素氮及肌酐增高，肌酐清除率降低，也可引起肾小管性酸中毒。其他不良反应有：血液系统毒性反应、低钾血症、肝毒性、神经系统毒性反应、心血管系统反应，偶有过敏性休克等变态反应。

1.3注意事项 对本品过敏或严重肝病的患者禁用；肾功能轻、中度损害的患者如病情需要仍可选用，重度肾功能损害者需延长给药间期或减量，应用其最小有效量；静脉输液瓶应加黑布遮光，滴注速度宜缓慢，每剂滴注时间至少6 h；治疗期间定期严密随访血、尿常规、肝、肾功能，血钾，心电图等；本品应从小剂量开始应用，如可耐受毒副反应，逐渐增加至所需量[5，6]。

2 两性霉素B脂质体类

两性霉素B的脂质体目前主要有三种：①两性霉素B脂质体(AmBisome)：用含带饱和脂肪酸侧链的磷脂和胆固醇的脂质微粒将两性霉素B包裹而成；②两性霉素B胶体分散体(amphocil，amphotec，ABCD)：两性霉素B与胆固醇硫酸酯混合包裹而成；③两性霉素B脂质复合物(abelcet，ABLC)：用两性霉素B与磷脂复合物交织构成带状结构。这些脂类制剂在体内多分布于肝、脾和肺组织中，减少了药物在肾组织中的分布，从而比通常应用的两性霉素B胶质颗粒悬液毒性作用小。

2.1两性霉素B脂质体 脂质体是指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊体，药物可分散在囊泡内介质中或脂质双分子层中。脂质体是一种定向药物载体，可改变药物在体内的分布和代谢[7]。

2.1.1两性霉素B脂质体(L-AMB) 两性霉素B脂质体(AmBisome)，于1991年首先在欧洲上市，是第一个上市的两性霉素B脂质体，也是世界上第一个脂质体型制剂。AmBisome包含有磷脂酰胆碱、胆固醇和二硬脂磷脂酰甘油，为含有两性霉素B的双层脂质体，具有较高的稳定性，同时能使两性霉素B尽可能在疏水层中保留最大的含量，降低与肌体中胆固醇的结合而增强对真菌细胞麦角固醇的结合，从而发挥两性霉素B的最大杀菌能力。AmBisome同时能减慢两性霉素B向各组织的释放速度，从而减少对人体器官的损伤[8，9]。小鼠急、毒实验表明AmBisome的LD50大于175 mg/kg[10]，而两性霉素B去氧胆酸钠胶囊LD50为2.3 mg/kg[11]。可见脂质体制剂的毒性大大降低。临床应用结果亦显示，脂质体的疗效优于普通制剂，而毒副作用更小[12-14]。

2.1.2两性霉素B长循环脂质体(PEG-AmB-LIP) 长循环脂质体是近年来研究较多的一种药物载体，由于含有亲水基团，能有效阻止血液中多种组分特别是调理素与其结合，从而降低与单核吞噬细胞系统MPS的亲和力，可在循环系统中稳定存在并使半衰期延长，从而可提高疗效并减少不良反应的发生[15，16]。虽然AmBisome与普通去氧胆酸盐制剂相比毒性明显降低了，但临床使用上要提高给药剂量才能达到治疗效果。制备成长循环脂质体可以减小给药剂量或给药次数，减小毒副作用及治疗费用。体外抗真菌活性表明，与白色念珠菌孵育6 h，杀菌率>99.9%时所需药物浓度分别为：去氧胆酸盐制剂0.2 mg/L，AmBisome制剂12.8 mg/L，长循环脂质体0.4 mg/L。小鼠的最大耐受剂量，AmBisome为29 mg/kg，长循环脂质体为15 mg/kg。可见PEG-AmB-LIP与AmBisome比较，体外杀菌作用更强，但毒性也更大[17]。临床上可通过减小给药剂量达到较好的治疗效果。

2.2两性霉素B胶体分散体 两性霉素B胶体分散体，是用胆固醇硫酸酯和两性霉素B以摩尔比1∶1混合包裹而成的复合体，临床上使用的为其冻干粉针[18]。其稳定性良好，50℃条件下数月也不发生变化[19]。进入人体后，ABCD主要被肝脏快速摄取、储存，而后持续缓慢地以低浓度释放入血。由于ABCD在体内代谢平稳而持续，连续注射时血药浓度波动较小，因此使用上便于控制剂量，维持有效的血药浓度，达到较好的治疗效果。

2.3两性霉素B脂质复合物 是脂质体与两性霉素B交织而成，其能迅速被网状内皮细胞摄取而减少与蛋白质的结合，可改变药物的溶解性能，增强药物的药理作用及疗效，提高药物的生物利用度，并减少不良反应。

目前对脂质复合物研究较多的是磷脂复合物，以及胆固醇类复合物。

2.3.1磷脂复合物 两性霉素B磷脂复合物的制备采用溶剂转移法。按摩尔比二肉蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)-肉蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)-两性霉素B(7∶3∶5)制得的磷脂复合物具有较好的粒径大小和粒径分布，电镜显示成带状多层结构。其稳定性较好，4℃条件下保存6个月，粒径大小和分布无显著改变。商品用的两性霉素B磷脂复合物Abelcet(ABLC，100 rag/via1)为混悬液，由美国Liposome公司生产，于1995年获得FDA批准，先后在欧美部分国家上市。

对小鼠念珠菌感染，ABLC与传统两性霉素B制剂相比，ED50相等或略低。对新型隐球菌、烟曲霉、白色念珠菌等感染，二者疗效相似。但值得重视的是，当传统两性霉素B制剂治疗失败或低效时，ABLC也能显示疗效。而对免疫抑制动物的念珠菌病，ABLC起效剂量虽为传统两性霉素B制剂的2倍，但由于ABLC的毒性为传统两性霉素B制剂的1/10～1/8，故对所有动物模型更具使用指征。

2.3.2胆固醇复合物 Luke等[20]利用两性霉素B与细胞膜上固醇类物质有很高的亲和力的性质，制备了两性霉素B的胆固醇硫酸钠的复合物。电镜显示形成了薄的盘片状结构，电子显微照相技术测定其粒径为(143±36) nm，盘片厚度小于5 nm。两性霉素B的胆固醇复合物在血浆或血液中的稳定性较好，安全性较去氧胆酸钠制剂提高了13～19倍。商品用的两性霉素B胆固醇硫酸钠复合物商品名Amphoeil(安浮特克)，为无菌冻干粉，由Intermune Pharms公司生产。

3 两性霉素B/聚乙二醇-聚谷氨酸苄酯(AMB/PEG-PBLG)纳米球

纳米球是由高分子物质组成，药物可以溶解、包裹于其中或吸附在表面上，制成纳米球制剂可以达到保护药物活性、增加疏水性药物溶解度或提高药物靶向性的目的[21]。AMB/PEG-PBLG纳米球是用PEG-PBLG纳米球作为载体，将AMB包埋于其中的缓释制剂。进人体内后，AMB从载体中缓慢释放出来，减少了AMB低聚物的存在，大大降低AMB的溶血毒性；且空白PEG-PBLG纳米球的溶血毒性也远低于脱氧胆酸盐。因此，其剂型特点和载体材料都优于脱氧胆酸盐，有利于降低不良反应，提高临床疗效，使其发挥更大疗效。因此，这种制剂很有发展潜力，受到了国内外药学工作者的广泛关注[22]。但由于价格昂贵，限制了其普遍应用。

4 结语

至今为止，两性霉素B仍是治疗深部真菌感染的最有效药物，为了克服其严重的不良反应，人们开发了大量的新型制剂，国外临床应用的两性霉素B的剂型有多种，除了注射剂和脂质体剂型以外，还有脂肪乳剂、口服悬浮液和锭剂、滴眼剂、眼膏、漱口液、洗剂、阴道栓剂等，并且很多已经收入各国药典之中。这些新型制剂在改善药物溶解性，提高生物利用度，降低毒性方面取得了一定效果，显示了良好的应用前景。而国内目前仅有注射剂、脂质体剂型和阴道泡腾片3种剂型，为满足临床各方面的需求，建议科研单位和企业借鉴国外成熟制剂技术，结合实际情况，进一步深入研究新剂型。

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