骆庆峰

国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心，北京市，100044

欧盟医疗器械上市程序及对审评工作启示

【作 者】骆庆峰

国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心，北京市，100044

欧盟的医疗器械管理体系较为完备，具有很多值得借鉴的经验特点。该文简单概述医疗器械在欧盟的上市过程，内容包括三个核心医疗器械指令、获取CE标志过程、医疗器械警戒系统和对获取CE标志后的管理等。同时，初步探讨了欧盟医疗器械监管对我国医疗器械技术审评工作的一些启示，以供监管部门、技术审评单位和制造商参考。

医疗器械；上市；技术审评；欧盟

为了对复杂且发展不均衡医疗器械市场进行调控，欧盟颁布指令要求医疗器械在成员国间市场推广前必须获得“欧洲一致”（CE）标志。欧盟对医疗器械风险管理是强制性的，对产品风险进行全程审查。器械设计与制造方案必须符合安全性和消费者保护原则，并对医疗器械进行详细的风险评估和风险收益分析，建立贯穿产品生命周期的风险管理程序。

只有通过CE认证的医疗器械产品才能进入欧盟市场。为获得CE认证标志，制造商必须保证医疗器械通过符合性评定程序，提供合格声明来证明其符合要求。符合性评定的关键是证明医疗器械符合相应指令规定，欧盟公布医疗器械核心指令对各类医疗器械列出了基本要求。

1 医疗器械核心指令

欧盟有三个医疗器械核心指令：90/385/EEC（有源植入医疗器械指令）、93/42/EEC（医疗器械指令）和98/79/EC（体外诊断医疗器械指令）[1-3]。欧盟医疗器械监管体系自身也处于不断更新和完善中，如2007年发布的2007/47/EC指令修正了90/385/EEC、93/42/EEC等指令[4]，内容涉及欧洲代表、欧洲医疗器械数据库、上市后审查、临床评估等。

1.1 医疗器械核心指令的组成

三个医疗器械核心指令的格式、内容、基本要求大致相同，包括规定了指令适用的产品类型、市场投放、CE标志、市场观察、临床调查、责任等条款。

核心指令还包括多个附件，制造商需要按照附件要求提供文件，如：产品要求、符合性评定程序、特殊用途医疗器械、临床调查和性能评估，以及分类标准。三个核心指令最后两个附件均为公告机构最低认可标准和CE标志的企业设计。

1.2 医疗器械核心指令的实施

欧盟设立多个工作小组来实施指令，包括医疗器械专家组、公告机构、协调小组等。公告机构名单由欧盟官方颁布，负责执行符合性评估程序、颁发EC证书和CE标志并进行监督。成员国可设立独立的公告机构，该机构需通过审核，确定其是否具有执行合格评定程序的能力和资格，并接受定期监察。各公告机构拥有各自认证号及认可权限，常见公告机构如德国的TUV、英国的BSI和法国BVQI等。公告机构所颁发的认证在所有成员国都具有法律效力，制造商可自由选择公告机构，申请使用CE标志。

2 获取CE标志的过程

根据医疗器械核心指令获取CE标志主要有6个过

程，产品判断和分类、基本要求、技术文件、符合性评定、符合性声明、使用CE标志（CE 标志必须具备公告机构提供的认证号码）。

制造商依据产品特性确定使用何种指令来申请CE标志。根据核心指令文件确定产品类别，欧盟将产品分为四种类别：I类、IIa类、IIb类、III类。93/42/EEC附件9中提出了18条器械分类规则，有源植入性器械通常为第三类器械。产品分类决定符合性评定途径和技术文件。技术文件应证明医疗器械和/或质量系统符合指令要求。根据所选合格评定，制造商出具声称符合相关医疗器械指令适用条款的书面符合性声明。

2.1 基本要求的规定

基本要求涉及包括化学、物理、生物特性条款、微生物感染、制造与保护特性等。93/42/EEC附件1提出14项基本要求，90/385/EEC和98/79/EC分别列出17项和13项基本要求，以及大量相关内容。

2.2 技术文件规定

医疗器械技术文件要求是由产品性质、风险分析结果，以及符合性评定途径中器械的风险级别来决定。文件内容取决于符合性评定所采用的途径，特别是三个核心指令附件中规定的技术文件要求。文件还涉及到质量体系的内容。目的是证明该器械符合医疗器械指令条款规定，尤其是符合基本要求。如器械中包含医用物质或动物源性材料，那么该物质的质量、安全和有效性都符合相应医用物质指令附录中规定。

2.3 临床评估

2.3.1 临床资料评价

制造商在进行医疗器械申报时，应提供临床评价资料，以证明申报产品符合欧盟医疗器械指令规定的基本要求。临床评价资料包括对已发表的涉及医疗器械产品安全、性能指标、设计特点、预期用途等文献。

2.3.2 临床试验

器械在以下情况需要进行临床试验：加入新材料的器械；部件、性能等全新的器械；原产品改造很有可能影响临床安全和性能的器械等。制造商必须按医疗器械临床试验管理规定在有资质的医疗单位进行临床试验，必须向所在地主管部门进行通告，制造商负责向主管部门做警戒报告。最终临床报告可用作对基本要求的合格评定。

2.4 符合性评定

对于I类器械中非灭菌非测量功能产品，制造商发表“自我声明”称产品符合基本要求，可不经公告机构参与获得CE标志。而无菌或具有测量功能的I类器械，必须由公告机构评定灭菌情况和/或测量功能。IIa类、IIb类、Ⅲ类器械由公告机构根据器械类别与所选符合性途径，核准其是否符合指令条款并颁发有关医疗器械符合性和/或质量体系符合性证书(如质量管理认证证书 EN ISO 13485等)和EC证书。获得证书后，制造商即可出具符合性声明并使用CE标志。

医疗器械类别决定符合性评定中应遵循的程序，三个医疗器械核心指令中包括每类产品可选择的各种符合性评定途径，制造商可以根据实际情况进行选择。符合性评定程序可细分为八个基本模式和一些子集，可以形成数量有限的不同程序，涉及产品设计阶段、生产阶段。八个基本模式及其子集可以相互组合，建立起完整的评定体系。用于以产品为主或者以质量体系为主的评定。

3 欧洲医疗器械警戒系统

欧盟以法规形式建立医疗器械不良事件的报告、收集、评估、公告制度。制造商负责对出厂器械进行上市后监测，向国家主管部门报告不良事件并具此采取适当行动。三个核心指令都建立了上市后监督措施和保护措施，要求成员国监督上市器械安全性和质量，及时发现医疗器械故障、不良事件和系统性召回等信息。各成员国指派主管部门搜集、分析并评估由使用或操作医疗器械引起的风险和意外事故，提出纠正措施建议，或限制使用可能存在问题的医疗器械。

4 取得EC证书和CE标志后的管理

在原EC证书有效期内，公告机构需要对该证书所涵盖的产品和/或质量体系进行行监管，定期检查和评估。有效期内完成核查与评估后，可以由公告机构对EC证书进行延期。当产品发生变化时，视产品风险等级和变化程度，选择向公告机构申请，或者符合质量管理体系要求的变化控制程序，接受公告机构每年检查和评估。由公告机构以决定是否对原EC证书进行修改和/或延期。

5 对我国医疗器械技术审评工作的启示

5.1 审评单位积极参与法规建设

欧盟医疗器械法规建立较早，体系较为完整，根据实际需要不断修订相应法规。同时还配置了操作层面的规定和指南性文件，便于监管和审评机构客观公正行使职能，也有利于制造商更好地准备注册申报资料。这些特点启示我国审评单位多发挥类似欧盟操作小组的作用，在上级机关领导下，在国家制定新的医疗器械监管条例法规时，提供更多的服务和技术支

持，更加积极投身到法律法规配套实施细则、产品注册申报指导原则等规定和指南性文件的制定工作中，加强法规建设，为进一步提高审评效率，保障人民群众用械安全奠定好法规基础。

5.2 简化重新注册流程和要求

对已经上市的产品审评单位根据新颁布的《关于医疗器械重新注册有关事项的通告》规定[5]，参与制定相应实施细则，区分首次注册和重新注册的不同要求，在确保产品安全性和有效性的前提下，进一步简化流程，根据产品重新注册时是否变化以及变化程度等，细化不同审评要求，制定相应审评路径，便于制造商更有针对性地准备申报资料，做好重新注册产品的审评工作。

5.3 争取更多参与生产质量体系考核机会

欧盟有多个公告机构，其数目和职能范围处于变化中。而我国监管和技术审评部门分工明确，职责相对固定，国家级技术审评部门基本不参与生产质量体系考核工作。生产质量体系是保证产品安全性和有效性的重要前提，掌握质量体系考核工作要求，将有利于充分了解高风险产品的生产要领，掌握更多技术细节和产品风险点，在不影响本职工作等适当前提下，技术审评人员可以更多地参与到质量体系考核中，通过理解《医疗器械生产质量管理规范（试行）》等文件和实地检查[6]，加深生产质量体系认识，发现申报资料中未完全反映的技术问题，有助于更好把握产品技术要点和风险管控。

5.4 适时加快创新型产品审评进度

创新型产品在一定程度上代表了行业最新技术水平，可以反映行业发展新动向，有时甚至是临床治疗的急需用品。欧洲医疗器械指令给制造商提供多种评定途径，由此提示我国技术审评部门，配合新颁布的《食品药品监管总局关于印发创新医疗器械特别审批程序（试行）的通知》文件[7]，尽快制定并细化创新型医疗器械产品审评途径，鼓励制造商研发临床急需、能够反映我国医疗器械制造水平的新产品。在确保安全有效的同时，使创新型产品能够早日用于临床，为人民群众健康服务。

5.5 制定豁免提交临床试验资料产品目录

我国已经颁布了一些免于临床研究产品目录，对部分产品的生产和审评工作起到了促进作用。从技术审评角度来看，对于国家标准和行业标准较为完善的、已有同类产品上市多年的成熟产品，可以考虑免除临床研究，由技术审评部门提出产品名单报上级机关研究，进一步扩大豁免提交临床试验资料产品目录。对于减少制造商生产成本、加快审评过程，进而减轻人民群众和国家医疗保险的负担都具有一定意义。同时，技术审评单位在审评临床研究资料时，除了临床试验外，对于已经有大量文献资料的产品，可以考虑更加重视临床文献的支持作用，在能够把握产品风险和质量的前提下，考虑采用临床文献资料替代部分产品临床研究的可能。

5.6 强化对风险管理的关注度

由于设计缺陷是引发医疗器械使用问题的常见原因，因此最佳风险控制程序是严格遵循“安全设计”原则。技术审评需要关注制造商设计产品时，对器械特性和预期用途存在风险的评估程度和相应措施。对重新注册产品，审评单位还可以利用上市后安全性监测和质量体系监管等环节的信息，改进注册申报和审查要求的设置，根据已发现的器械问题，在重新注册时提出针对性审评要求，避免同样问题的再次发生，力争全面保障医疗器械的安全有效。

[1] European Commission. Council Directive of 20 June 1990 on the approximation of the laws of the Member States relating to active implantable medical devices (90/385/EEC)[EB/OL]. [1990-07-20]. http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CELEX:3 1990L0385:en:NOT.

[2] European Commission. 93/42/EEC of 14 June 1993 concerning medical devices Council Directive [EB/OL]. [1993-07-12]. http://eur-lex. europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CELEX:31993L0042: en: NOT.

[3] European Commission. Directive 98/79/EC of the European parliament and of the council of 27 October 1998 on in vitro diagnostic medical devices [EB/OL]. [1998-12-07]. http://eur-lex. europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CELEX: 31998L0079: en:NOT.

[4] European Commission. Directive 2007/47/EC of the European parliament and of the council of 5 september 2007 amending Council Directive 90/385/EEC on the approximation of the laws of the Member States relating to active implantable medical devices, Council Directive 93/42/EEC concerning medical devices and Directive 98/8/EC concerning the placing of biocidal products on the market(Text with EEA relevance) [EB/OL]. [2007-09-21]. http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CELEX: 32007L0047:en:NOT.

[5] 国家食品药品监督管理总局. 关于医疗器械重新注册有关事项的通告[EB/OL]. [2013-12-9]. http://www.sda.gov.cn/WS01/ CL0087/94917.html.

[6] 国家食品药品监督管理局. 关于印发医疗器械生产质量管理规范（试行）的通知[EB/OL]. [2009-12-16]. http://www.sda.gov.cn/ WS01/CL0059/44657.html.

[7] 国家食品药品监督管理总局. 食品药品监管总局关于印发创新医疗器械特别审批程序（试行）的通知[EB/OL].[2014-2-7]. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0845/96654.html.

The EU Medical Device Market Process and Enlightenment for the Review

【 Writer 】Luo Qingfeng
Center for Medical Device Evaluation, CFDA, Beijing, 100044

【 Abstract 】European Union (EU) medical device supervision system is more complete, has a lot of experiences and characteristics worth learning. This paper introduces a brief overview of the process of medical devices market in the EU, including three core medical device directives, process of obtaining CE mark, medical devices vigilance system and supervision after obtaining the CE mark, etc. Simultaneously, preliminary enlightenments of the EU medical devices supervision to our national medical devices' technical review process are discussed with the aim of providing reference for supervision, technical review unit and manufacturer.

medical devices, market, technical review, EU

F203

A

10.3969/j.issn.1671-7104.2014.03.014

2014-02-20

骆庆峰，助理研究员，E-mail:luoqf@cmde.org.cn

1671-7104(2014)03-0210-03