程 瑾，胡顺安

瘦素在机体众多生理生化过程中发挥着重要的调节作用[1]。中枢神经系统存在大量的瘦素及其受体，这是瘦素信号调节大脑生理功能的物质基础[2]。目前研究表明，瘦素对海马功能有调节作用[3-4]。瘦素的下游靶点脑源性神经营养因子(BDNF)参与下丘脑摄食调节[5]，而脂质代谢异常与神经退行性疾病尤其阿尔茨海默病(AD)相关[6-7]。临床研究表明，糖尿病患者罹患AD的风险增加，提示内分泌疾病与神经退行性过程相关[8]。本综述旨在讨论瘦素在神经系统疾病中的作用，主要从神经保护作用和促进记忆两个方面进行阐述。

1 瘦素在中枢神经系统中的生理作用

1.1 瘦素调节能量平衡及下丘脑神经内分泌功能 瘦素基因编码16 kDa的多肽瘦素，瘦素与其受体(Ob-R)结合介导细胞内信号途径并发挥生理功能。以往研究表明，Ob-R缺乏小鼠(ob/ob小鼠)易发展至病态肥胖和糖尿病，血浆瘦素水平与体脂含量高度相关[9]。Ob-R主要位于下丘脑，参与调控能量平衡。Ob-R还存在于脑干5-羟色胺(5-HT)能神经元，瘦素通过抑制脑干神经元5-HT的合成和释放来调节食欲和能量消耗。除了调节能量平衡及下丘脑神经内分泌功能外，瘦素在大脑还有更广泛的作用。

1.2 瘦素调节神经元兴奋性及突触可塑性 瘦素可激活海马神经元K+通道，调节其兴奋性。另外，ob/ob小鼠空间学习能力受损。瘦素信号可能影响神经元兴奋性及突触可塑性[10]。

黑质也存在Ob-R mRNA表达。此外，瘦素还能调节中脑边缘多巴胺系统[2，11]，对多巴胺能神经元的神经递质产生影响，如增加酪氨酸羟化酶含量和调节多巴胺转运蛋白活性等[2]。

另外，Ob-R在培养的海马神经元和胶质细胞共表达[12]。瘦素是海马功能的关键调节剂，瘦素对海马谷氨酸受体尤其NMDA和AMPA受体功能有影响，两者是学习记忆和癫痫等神经系统疾病的重要调节因素[13-15]。此外，瘦素还能对抗红藻氨酸(kainate acid，KA)导致的兴奋性神经毒性、调节突触可塑性和树突形态[13]。

2 瘦素是神经保护剂

体外模型研究表明，瘦素对多巴胺能细胞及其他类型的细胞和脑区都有神经保护作用[7，16-17]。因此，瘦素对AD和帕金森病(PD)等神经系统疾病治疗有潜在的应用价值。

2.1 瘦素在AD中的作用 AD是一种多因素导致的神经退化性疾病，其特点是渐进性神经元丢失、胶质细胞增生和两种疾病标志物的积聚：老年斑〔β淀粉样蛋白(Aβ)聚集〕和神经元纤维缠结(tau蛋白磷酸化)[18-19]。游离脂肪酸、胆固醇、脂蛋白和载脂蛋白E(apo E)等均能促进Aβ形成，以上因素干预可能减缓或限制Aβ形成，瘦素有利于Aβ消除。

瘦素可通过以下方式干扰AD的发病过程：(1)抑制淀粉样过程[18]；(2)降低糖原合酶激酶-3β(GSK3β)活性，从而降低tau蛋白磷酸化水平[20]；(3)改善认知功能[7]。首先，瘦素可降低Aβ形成，Aβ是β-和γ-分泌酶连续裂解淀粉样前体蛋白(APP)的结果，瘦素可降低神经元β位APP分解酶(BACE)的活性，减少Aβ生成[21]。类似地，瘦素信号可能与apo E基因表达相关，瘦素也可通过apo E依赖性摄取，增强Aβ聚集体的消除。瘦素的以上作用在体外和体内转基因AD小鼠模型中均已得到证实[21-22]。瘦素显著改善AD小鼠模型(TgCRND8)AD相关特征，包括减少Aβ、tau蛋白磷酸化水平和改善认知[7]。其次，瘦素参与神经保护作用的机制可能是激活AMPK和SIRT1，两者均为AD有关的潜在靶标[23]。但低水平瘦素导致AMPK活性不足，反而增加Aβ和tau磷酸化。SIRT1的活化可能通过上调α-分泌酶生成，在AD中发挥有益作用[24]。研究表明，瘦素导致GSK3β的9-丝氨酸磷酸化引起GSK3β失活。总之，瘦素通过AMPK和GSK3β途径调节tau蛋白磷酸化[18-20]。因此，瘦素可同时改善Aβ和tau相关病理途径，有望用于AD治疗。

2.2 瘦素在PD中的作用 原发性PD多发生于中老年人，是一种中枢神经系统变性疾病，与年龄老化、环境因素或家族遗传因素等有关。黑质多巴胺能神经元变性导致的多巴胺缺乏/乙酰胆碱功能相对亢进，是PD的病理生理学基础。目前，瘦素对多巴胺能神经元的保护作用研究主要集中在细胞水平，线粒体神经毒素MPP+和神经毒素6-羟基多巴胺(6-OHDA)是最常用的实验性PD模型。研究显示，体质量减轻是PD患者的一个共同特征[25]。PD患者血清瘦素水平与体质量间有关联[26-27]。然而，体脂含量下降可能是PD患者血浆瘦素水平降低更好的指标[28]。

据报道，瘦素对抗MPP+发挥细胞保护作用[29]。瘦素激活PI3K/AKT，促进SH-SY5Y细胞生存[29-30]。另外，瘦素通过增加线粒体解偶联蛋白2(UCP2)表达，在体内外恢复ATP水平，保证能量供应，说明瘦素能增加线粒体效率[30]，从而介导瘦素的神经保护作用。

在MN9D多巴胺能细胞系，瘦素能逆转6-OHDA毒性作用导致的细胞损失[31]。瘦素通过MAPK和ERK途径调节pCREB，增加BDNF水平，对抗体内多巴胺能神经元的6-OHDA毒性，有显著的神经保护作用。瘦素增加BDNF水平可能是介导神经保护作用的重要机制，瘦素有望作为一种神经保护药物用于PD实验模型研究。

2.3 瘦素与癫痫 有研究发现，生酮饮食——难治性癫痫的一种有效治疗方法，能显著提高啮齿类动物的血清瘦素水平[32]；瘦素是一种内源性抗惊厥剂[33]；ob/ob小鼠比野生型小鼠更易被致痫剂戊四氮(PTZ)点燃，并诱导癫痫发作，此外，更易发生全身性发作和细胞死亡[34]；瘦素还明显减少其他化学模型如脑室注射4-氨基吡啶、腹腔注射PTZ等引起的小鼠癫痫发作[35]；此外，瘦素还能保护ob/ob小鼠海马神经元对抗KA兴奋性毒性，KA癫痫模型通过激活谷氨酸受体易化癫痫活动[36]。上述研究均表明血浆瘦素水平升高可能会降低神经元兴奋性，从而发挥抗惊厥作用。

瘦素发挥抗惊厥作用的机制可能如下：(1)通过调节NMDA受体或激活大电导钙激活钾通道(BK)[37]，而BK是决定海马神经元兴奋性的重要因素，可导致癫痫活动中的异常放电[33]。(2)通过与Ob-R结合并激活JAK2/PI3K途径，抑制AMPAR介导的突触传递，起抗癫痫作用。(3)瘦素在体外对NMDA受体(KA诱导的海马细胞死亡相关受体)引起的兴奋性毒性和氧化应激导致的神经元损伤有保护作用[13]。

2.4 瘦素在脑缺血模型中的神经保护作用 瘦素在啮齿类动物模型局部大脑缺血中也有神经保护作用。研究证明，瘦素神经保护机制与ERK1/2、AKT、核因子κB(NF-κB)转录及STAT3信号通路有关[36-39]，它们均为Ob-R激活的下游信号事件。NF-κB激活诱导Bcl-2家族成员抗凋亡蛋白Bcl-xL基因表达，是典型的神经保护作用分子[39]。因此，瘦素改变Bcl-xL/Bax比值至抗凋亡状态，进而在局部缺血中发挥抗细胞凋亡作用。同样，瘦素也可活化ERK1/2，进而磷酸化Bad Ser-112，抑制其凋亡活性，从而起到神经保护作用。另外，p65和p50核转位后，可与c-Rel形成复合物，与细胞存活有关，这是瘦素的另一作用机制。

3 瘦素在学习记忆中的作用

有研究表明，瘦素在调节海马突触可塑性和影响谷氨酸受体，主要是NMDA和AMPA受体转运中，起着重要的作用[40]。海马CA1区NMDA受体依赖性长时程增强(LTP)是空间学习记忆的基础，突触NMDA受体激活使突触后[Ca2+]i升高，这对海马CA1区突触LTP诱导是至关重要的。瘦素促进海马神经元钙离子/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)磷酸化，易化LTP的形成[41]。在新生啮齿动物，瘦素能够增加海马NMDA受体NR1亚单位的表达[37]。随后，瘦素激活突触含NR2A的NMDA受体，增加海马突触密度。瘦素调节树突形态的作用在海马突触可塑性和神经发育中也具有重要的意义[40-43]。Ob-R在小脑神经元也有表达，瘦素促进其NMDA受体NR2B介导的钙内流。

瘦素促进成年大鼠海马切片GluR2缺乏的AMPA受体突触表达增加，导致兴奋性突触传递效能持久性增加。GluR2缺乏的AMPA受体可渗透Ca2+，导致突触效能所需的细胞内特定信号通路激活。以上作用可以部分解释瘦素对记忆的有利影响。

4 结语与展望

综上所述，瘦素对AD、PD、癫痫和局部缺血等神经系统疾病有神经保护作用，并能改善认知功能。瘦素通过与其受体结合，调节CDK5、AMPK、GSK3β、STAT3等信号途径参与神经保护[7]。此外，瘦素调节谷氨酸受体，提高认知功能[7]。

瘦素神经保护的另一个机制是调节线粒体功能。瘦素通过激活AMPK、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)共激活因子(PGC)/PPAR途径，支持线粒体功能。瘦素通过激活和调节线粒体代谢，有助于恢复疾病神经元至精力充沛的状态，发挥神经营养和保护作用。总之，瘦素激动剂相关肽的研发对Ob-R相关神经系统疾病的治疗有现实意义。

1 Fernandez AM，Torres-Alemán I.The many faces of insulin-like peptide signalling in the brain[J].Nat Rev Neurosci，2012，13(4)：225-239.

2 Scott MM，Lachey JL，Sternson SM，et al.Leptin targets in the mouse brain[J].J Comp Neurol，2009，514(5)：518-532.

3 Plum L，Schubert M，Brüning JC.The role of insulin receptor signaling in the brain[J].Trends Endocrinol Metab，2005，16(2)：59-65.

4 Signore AP，Zhang F，Weng Z，et al.Leptin neuroprotection in the CNS：mechanisms and therapeutic potentials[J].J Neurochem，2008，106(5)：1977-1990.

5 Rosas-Vargas H，Martínez-Ezquerro JD，Bienvenu T.Brain-derived neurotrophic factor，food intake regulation，and obesity[J].Arch Med Res，2011，42(6)：482-494.

6 Lieb W，Beiser AS，Vasan RS，et al.Association of plasma leptin levels with incident Alzheimer disease and MRI measures of brain aging[J].J Am Med Assoc，2009，302(23)：2565-2572.

7 Tezapsidis N，Johnston JM，Smith MA，et al.Leptin：a novel therapeutic strategy for Alzheimer′s disease[J].J Alzheimers Dis，2009，16(4)：731-740.

8 Arab L，Sadeghi R，Walker DG，et al.Consequences of aberrant insulin regulation in the brain：can treating diabetes be effective for Alzheimer′s disease[J].Curr Neuropharmacol，2011，9(4)：693-705.

9 Doruk H，Naharci MI，Bozoglu E，et al.The relationship between body mass index and incidental mild cognitive impairment，Alzheimer′s disease and vascular dementia in elderly[J].J Nutr Health Aging，2010，14 (10)：834-838.

10 Moult PR，Harvey J.Hormonal regulation of hippocampal dendritic morphology and synaptic plasticity[J].Cell Adh Migr，2008，2(4)：269-275.

11 Elmquist JK，Bjørbaek C，Ahima RS，et al.Distributions of leptin receptor mRNA isoforms in the rat brain[J].J Comp Neurol，1998，395(4)：535-547.

12 Marwarha G，Dasari B，Ghribi O.Endoplasmic reticulum stress induced CHOP activation mediates the down-regulation of leptin in human neuroblastoma SH-SY5Y cells treated with the oxysterol 27-hydroxycholesterol[J].Cell Signal，2012，24(2)：484-492.

13 Obeid M，Frank J，Medina M，et al.Neuroprotective effects of leptin following kainic acid-induced status epilepticus[J].Epilepsy Behav，2010，19(3)：278-283.

14 Moult PR，Harvey J.NMDA receptor subunit composition determines the polarity of leptin-induced synaptic plasticity[J].Neuropharmacology，2011，61(5/6)：924-936.

15 Morley JE，Banks WA.Lipids and cognition[J].J Alzheimers Dis，2010，20(3)：737-747.

16 Dicou E，Attoub S，Gressens P.Neuroprotective effects of leptin in vivo and in vitro[J].Neuroreport，2001，12(18)：3947-3951.

17 Oury F，Karsenty G.Towards a serotonin-dependent leptin roadmap in the brain[J].Trends Endocrinol Metab，2011，22(9)：382-387.

18 Greco SJ，Sarkar S，Johnston JM，et al.Leptin reduces Alzheimer′s diseaserelated tau phosphorylation in neuronal cells[J].Biochem Biophys Res Commun，2008，376(3)：536-541.

19 Greco SJ，Sarkar S，Johnston JM， et al.Leptin regulates tau phosphorylation and amyloid through AMPK in neuronal cells[J].Biochem Biophys Res Commun，2009，380(1)：98-104.

20 Greco SJ，Sarkar S，Casadesus G，et al.Leptin inhibits glycogen synthase kinase-3b to prevent tau phosphorylation in neuronal cells[J].Neurosci Lett，2009，455(3)：191-194.

21 Marwarha G，Dasari B，Prabhakara JP，et al.β-Amyloid regulates leptin expression and tau phosphorylation through the mTORC1 signaling pathway[J].J Neurochem，2010，115(2)：373-384.

22 Greco SJ，Bryan KJ，Sarkar S，et al.Leptin reduces pathology and improves memory in a transgenic mouse model of Alzheimer′s disease[J].J Alzheimers Dis，2010，19(4)：1155-1167.

23 Greco SJ，Hamzelou A，Johnston JM，et al.Leptin boosts cellular metabolism by activating AMPK and the sirtuins to reduce tau phosphorylation and β-amyloid in neurons[J].Biochem Biophys Res Commun，2011，414 (1)：170-174.

24 Bonda DJ，Lee HG，Camins A，et al.The sirtuin pathway in ageing and Alzheimer disease：mechanistic and therapeutic considerations[J].Lancet Neurol，2011，10(3)：275-279.

25 Fiszer U，Michaowska M，Baranowska B，et al.Leptin and ghrelin concentrations and weight loss in Parkinson′s disease[J].Acta Neurol Scand，2010，121(4)：230-236.

26 Lorefält B，Toss G，Granérus AK.Weight loss，body fat mass，and leptin in Parkinson′s disease[J].Mov Disord，2009，24(6)：885-890.

27 Aziz NA，Pijl H，Frölich M，et al.Leptin，adiponectin，and resistin secretion and diurnal rhythmicity are unaltered in Parkinson′s disease[J].Mov Disord，2011，26(4)：760-761.

28 Novakova L，Haluzik M，Jech R，et al.Hormonal regulators of food intake and weight gain in Parkinson′s disease after subthalamic nucleus stimulation[J].Neuro Endocrinol Lett，2011，32(4)：437-441.

29 Lu J，Park CS，Lee SK，et al.Leptin inhibits 1-methyl-4-phenylpyridinium-induced cell death in SH-SY5Y cells[J].Neurosci Lett，2006，407(3)：240-243.

30 Ho PW，Liu HF，Ho JW，et al.Mitochondrial uncoupling protein-2 (UCP2) mediates leptin protection against MPPC toxicity in neuronal cells[J].Neurotox Res，2010，17(4)：332-343.

31 Weng Z，Signore AP，Gao Y，et al.Leptin protects against 6-hydroxydopamine-induced dopaminergic cell death via mitogen activated protein kinase signaling[J].J Biol Chem，2007，282(47)：34479-34491.

32 Thio LL，Erbayat-Altay E，Rensing N，et al.Leptin contributes to slower weight gain in juvenile rodents on a ketogenic diet[J].Pediatr Res，2006，60(4)：413-417.

33 Shanley LJ，O′Malley D，Irving AJ，et al.Leptin inhibits epileptiform-like activity in rat hippocampal neurones via PI 3-kinase-driven activation of BK channels[J].J Physiol，2002，545(3)：933-944.

34 Erbayat-Altay E，Yamada KA，Wong M，et al.Increased severity of pentylenetetrazol induced seizures in leptin deficient ob/ob mice[J].Neurosci Lett，2008，433(2)：82-86.

35 Xu L，Rensing N，Yang XF，et al.Leptin inhibits 4-aminopyridine- and pentylenetetrazole-induced seizures and AMPAR-mediated synaptic transmission in rodents[J].J Clin Invest，2008，118(1)：272-280.

36 Guo Z，Jiang H，Xu X，et al.Leptin-mediated cell survival signaling in hippocampal neurons mediated by JAK STAT3 and mitochondrial stabilization[J].J Biol Chem，2008，283(3)：1754-1763.

37 Walker CD，Long H，Williams S，et al.Long-lasting effects of elevated neonatal leptin on rat hippocampal function，synaptic proteins and NMDA receptor subunits[J].J Neurosci Res，2007，85(4)：816-828.

38 Zhang F，Chen J.Leptin protects hippocampal CA1 neurons against ischemic injury[J].J Neurochem，2008，107(2)：578-587.

39 Valerio A，Dossena M，Bertolotti P，et al.Leptin is induced in the ischemic cerebral cortex and exerts neuroprotection through NF-kB/c-Rel-dependent transcription[J].Stroke，2009，40(2)：610-617.

40 Moult PR，Cross A，Santos SD，et al.Leptin regulates AMPA receptor trafficking via PTEN inhibition[J].J Neurosci，2010，30(11)：4088-4101.

41 Oomura Y，Hori N，Shiraishi T，et al.Leptin facilitates learning and memory performance and enhances hippocampal CA1 long-term potentiation and CaMK II phosphorylation in rats[J].Peptides，2006，27(11)：2738-2749.

42 O′Malley D，MacDonald N，Mizielinska S，et al.Leptin promotes rapid dynamic changes in hippocampal dendritic morphology[J].Mol Cell Neurosci，2007，35(4)：559-572.

43 Harvey J.Leptin regulation of neuronal excitability and cognitive function[J].Curr Opin Pharmacol，2007，7(6)：643-647.