陈 伟，韦登明，逯卓卉

(宁波大学医学院病理学教研室，浙江宁波 315211)

类风湿关节炎(RA)是一种慢性全身性自体免疫性疾病，RA在我国患病率约为0.2% ～0.34%。虽然RA确切的发病机制尚未明确，但人们已经认识到RA的临床表达是遗传与环境等多种因素共同作用的结果。疼痛常提示RA处于活动期、急性期或发展期，进行镇痛治疗对减轻病人痛苦、提高生活质量具有重要意义。

1 RA的发病机制

1.1 遗传因素与RA发病

RA的发生受到了超过30个易感基因的共同影响，大多数单一易感基因只具有很小的致病风险，位于6号染色体的主要组织相容性复合物(MHC)区域内的人类白细胞抗原(HLA)基因是其中较为重要的易感基因［1］。主要研究热点是精确地确定哪个HLA等位基因与RA具有最显著的相关。研究显示，HLA-DRB1位点含有与RA发病直接相关的基因，特别是其亚型 DRB1*0401、0404、0405、0101、1001发挥了主要作用，其与RA的相关性和人种、地域有关［2］。Delgado-Vega AM［3］等研究显示，在拉丁美洲HLA-DRB1*0404与RA的发生存在主要相关性。近年来国内在这方面也进行了大量研究。蒋学锋［4］等对HLA-DRB1基因多态性位点检测显示，宁夏地区HLA-DRB1*0405基因与RA的易感性具有相关性。蒋真［5］等研究发现，HLADRB1*0405、DRB1*1001是皖籍江淮地区RA患者的易感基因。段京明［6］等研究表明，HLA-DRB1*0405基因是皖北地区汉族人群RA易感基因的主要亚型。刘晓敏［7］等对内蒙古地区汉族人群多个HLA-DRB1亚型检测显示，HLA-DRB1*0405是主要易感基因。

1.2 免疫细胞与RA发病

1.2.1 T细胞 根据T细胞抗原受体的类型可将其分为TCRαβT细胞和TCRγδT细胞。研究显示，RA患者外周血中的γδT细胞可能因关节液中趋化因子等过度表达而迁移至发病关节中，同时关节局部热休克蛋白等表达水平上调，促使γδT细胞活化并通过分泌细胞因子或者直接发挥细胞毒作用引起关节破坏［8］。虽然研究表明γδT细胞在RA发病中起到了促进作用，但是γδT细胞的具体功能及分子机制还有待进一步研究。TCRαβT细胞可分为CD8T细胞和CD4T细胞。研究显示，RA患者滑膜液中CD8+T细胞大量分泌γ干扰素(IFN-γ)起到维持炎症的作用［9］。CD4+T 细胞包含 Th1、Th2、Treg、Th17这几种亚群，在RA慢性炎症的启动和维持过程中起关键作用。RA患者血清和关节滑膜液中，Th1细胞分泌的IL-2和IFN-γ水平明显升高，而Th2细胞分泌的IL-4和IL-10水平明显下降，全身和局部Th1/Th2细胞分泌细胞因子水平出现明显的失衡，说明Thl/Th2失衡与疾病发展的进程密切相关［10］。Treg细胞能够抑制自身免疫反应，当其发生异常时可引发免疫级联放大反应，激活滑膜巨噬细胞分泌TNF-α、IL-1等炎性细胞因子，使滑膜发生炎性反应［11］。TH17细胞是近年的研究热点，其分泌的IL-17通过抑制蛋白多糖和胶原的合成引起软骨破坏，在随后的骨破坏中，IL-17通过上调滑膜破骨细胞分化因子强化破骨细胞分化和功能活性，加重骨破坏［12］。同时RA患者外周血中Th17/Treg细胞的比例失衡，并平衡地向Th17细胞一方偏移，提示RA患者效应性T细胞的异常增加可能是T细胞亚群紊乱的原因之一［13］。

1.2.2 中性粒细胞 RA患者滑膜中的中性粒细胞数量较少，主要集中在软骨-血管翳边缘，但是这些细胞能分泌多种蛋白酶和活性氧，快速降解软骨蛋白多糖产生显著破坏作用［14］。滑膜液中则存在数量巨大的中性粒细胞，并高度表达基质金属蛋白酶诱导剂活化基质金属蛋白酶，使成纤维样滑膜细胞过度表达，造成细胞外基质降解，侵蚀软骨［15］。

1.2.3 B细胞 类风湿因子(RF)是B细胞分泌的1种能识别免疫球蛋白Fc段的IgM抗体。大量资料说明，RF参与RA发病，如在滑膜组织中可以发现RF与IgG的免疫复合物，且RF阳性的RA患者具有更强的疾病活动性［16］。

1.2.4 滑膜巨噬细胞 RA患者的滑膜巨噬细胞在软骨组织中异常增多并分泌趋化因子、蛋白酶、IL-1和TNF-α等促炎症细胞因子，提示滑膜巨噬细胞参与RA的发病。巨噬细胞还可以在TNF-α或IL-1的刺激下形成破骨细胞，引起骨吸收［17］。

1.3 环境因素与RA发病

数据显示，同卵双胞胎之间RA的共患病率极低［18］，提示环境因素在RA的发病过程中有重要作用。目前全球吸烟人口众多，吸烟是与RA相关的极为重要的一个环境因素。研究发现，吸烟的RA患者血清RF及抗环瓜氨酸肽抗体具有更高的阳性率且病情更为严重，与吸烟程度呈正相关［19］。Okamoto S［20］等证实，香烟烟雾具有促进小鼠RA发病的作用。除了吸烟之外，研究显示咖啡因、雌激素等环境因素也参与了RA的发病。

1.4 感染因素与RA发病

随着研究的不断深入，感染因素在RA发病过程中的作用日益受到重视，人类疱疹病毒(EBV)在RA发病中的作用是研究的热点。EBV和RA患者的自身抗原间存在分子相似性，感染EBV后，活化的交叉反应性Th1细胞在杀死EBV的同时也造成自身组织的破坏。β干扰素(IFN-β)是维持骨平衡的重要分子之一，主要受干扰素调节因子家族(IRFs)调节，尤其是IRF3和IRF7具有调节活化IFN-β转录的作用。EBV的早期基因BRLF1的表达产物Rta蛋白可以干扰IRF3和IRF7的转录，抑制β干扰素的表达，引起骨质破坏诱发RA［21］。研究显示，风疹、人类细小病毒B19等同样在RA的发病过程中发挥了重要作用。

2 中医与RA的镇痛治疗

RA疼痛发生可能与外周组织敏化及中枢敏化现象有关，炎症等伤害性刺激使正常时不能引起疼痛的低强度刺激也能激活伤害性感受器引起外周组织敏化，外周敏化组织持续释放致痛物质作用于游离神经末梢，产生冲动传至中枢神经系统而引起痛觉。不断的外周刺激导致传入纤维在脊髓后角持续释放神经递质、细胞因子等，导致后角神经元对外来的传入信号兴奋性增高、感受野拓宽，对伤害或非伤害刺激的反应增强，从而产生持续性疼痛［22］。

2.1 中草药与RA镇痛治疗

中草药的有效成分在缓解RA疼痛的同时，因为这种有效成分不是单一的而是多种成分共同发挥作用，还避免了长期应用1种药物产生的耐受［23］。雷公藤被广泛用于RA镇痛治疗，褚克丹［24］等用热板法、温浴法、超声波甩尾法、醋酸扭体法考察雷公藤总生物碱对小鼠的镇痛作用，均表明该药具有明显的镇痛效果。汪元［25］等研究显示，雷公藤多苷在关节局部可发挥抗炎和免疫抑制双重作用，使疼痛信息传入减少，使无髓C类纤维不能活化，发挥镇痛作用。乌头类中药如附子、川乌、草乌等都具有显著的镇痛作用。药理实验显示，从草乌高乌头中分离得到的高乌甲素，通过阻滞电压依从性的钠离子通道，抑制神经传导以及突触前膜对去甲肾上腺素的重摄取，使突触间的去甲肾上腺素增加，抑制传入纤维物质的释放，发挥镇痛效应［26］。以川乌为君药的中草药汤剂乌头汤具有良好的祛湿止痛功效。刘伟栋［27］发现，乌头汤可明显抑制佐剂性关节炎(AA)大鼠血清IL-1β、TNF-α含量，提示乌头类中药可通过调节细胞因子起到镇痛的作用。临床上，乌头碱直流电子导入法显示出良好的镇痛作用，在直流电的作用下乌头碱通过毛细血管进入血循环发挥作用。对AA大鼠进行乌头碱直流电导入治疗1次后痛阈即有提高，治疗5 d后大鼠痛阈明显提高，可一直持续10 d［28］。金铁锁、青风藤等中草药在RA的镇痛治疗方面也有着良好的效果。

2.2 针灸对RA的镇痛作用

针灸是1种非药物消炎镇痛疗法，主要通过激活以阿片肽为主的内源性痛觉调制系统，使下丘脑以及炎症局部中β内啡肽(β-EP)显著增加发挥镇痛效应。万剑斌［29］等取0.5毫针直刺RA患者手部八邪穴，得气后再次采用强刺激泻法，针灸30 min后取针进行治疗，可快速缓解RA患者的手指关节疼痛。以单纯针刺基础上发展起来的热补针法与电针，在RA的镇痛治疗中具有良好疗效。热补针法是1种复式针刺手法，具有补益正气、温阳散寒的作用。杜小正［30］等采用热补针法与捻转针法治疗RA兔，两者即时痛阈无差别，但是热补组其他时间点痛阈均显著高于捻转组，脑脊液中β-EP和八肽胆囊收缩素(CCK-8)的含量变化与2种针法镇痛后效应不同，显示出明显的相关趋势，说明热补针法具有更好的镇痛后效应。电针在针刺作用基础上结合电的刺激，一方面可充分激发机体的调节系统，提高人体的自我调整与修复能力，另一方面通过穴位电刺激的方法来加强和维持得气感，使针刺的作用强烈、持久。欧阳八四［31］等研究证实，电针和单纯针刺均能有效降低RA患者外周血和关节滑液中IL-l、IL-6含量，同时增加IL-4、IL-10含量，且电针的作用优于单纯针刺的作用。

2.3 推拿对RA的镇痛作用

推拿通过多种不同手法作用于体表特定的穴位，起到舒筋活络、祛瘀止痛的作用。胡栢均［32］研究发现，推拿可能是通过刺激机体产生类阿司匹林物质，降低血浆中5-羟色胺含量，改善损伤部位血液循环，加速致痛物质的运转代谢起到镇痛作用。王念宏［33］等证实推拿对RA兔有显著镇痛作用，镇痛作用的中枢机理可能与促进β-EP的大量释放和促使CCK-8含量向正常水平恢复有关。

3 问题及展望

研究显示，某些不确定的危险因素同遗传因素、环境危险因素共同作用导致RA临床表达，但是RA发病的精确机制仍不清楚，研究也存在矛盾性的内容。如Alzabin S［34］等对CD8+T细胞缺陷B10-Q小鼠研究发现，在胶原诱导的关节炎发生过程中，CD8+T缺陷并没有起到明显作用，这些内容还有待进一步的实验确认。HLA基因与RA发病相关性研究较多，而MHC中其他易感基因以及MHC以外的遗传基因对于RA的致病风险还需要进一步研究，这对于了解RA发病机制、遗传背景、寻找RA早期的治疗靶点有重要意义。RA复杂的发病机制也提示在治疗过程中，单一的治疗方法往往不能达到预期的效果，针对RA发病的相关危险因素进行多方向的综合治疗是未来努力的方向。中草药在RA镇痛治疗中具有毒副作用小、作用持久、无成瘾性等优点，而针灸、推拿也以其无创伤性、无成瘾性、不扰乱机体正常生理功能、镇痛效果显著等诸多优点得到更多的关注。深入研究中草药、针灸、推拿的镇痛机制、增强镇痛效果、扩大临床应用将是未来的努力方向。

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