孙彩虹 顾恒

·皮肤科教程·

皮肤光动力疗法的研究进展

孙彩虹 顾恒

作者单位:212003江苏,镇江市疾病预防控制中心(孙彩虹);中国医学科学院北京协和医学院皮肤病研究所(顾恒)

随着皮肤光动力治疗(PDT)技术的发展和不断成熟,光动力三要素中光敏剂、光源方面都有了新的发展,研发了透皮性更好的氨基酮戊酸(ALA)凝胶和贴片制剂;光源上除了传统的激光或二极管红光,“日光PDT”因其光谱的可行性和便捷的治疗方式在欧美国家得到普遍关注;PDT疗法的适应证也有新的拓展,如部分皮肤肿瘤及皮肤区域癌化(field cancerization)的防治等。PDT与其他物理方法的联合也取得了较为满意的疗效。

一、光敏剂的新配方

目前常用的皮肤光动力疗法的光敏剂为10%～20%ALA水溶液或氨基酮戊酸甲酯(MAL)乳膏。为了克服水溶液的不稳定、需新鲜配置以及乳膏制剂皮肤渗透性差的缺点,国外已研制出ALA凝胶和贴片剂型。

1.ALA凝胶:克服了水溶液的缺点,增加药物的稳定性,改善透皮吸收。BF-200 ALA(Biofrontera Bioscience GmbH,德国Leverkusen公司)是在ALA纳米乳剂技术基础上的凝胶制剂,ALA的浓度为7.8%,相当于10%ALA盐酸盐。BF-200 ALA是当前西欧已上市的临床上用于光线性角化病(AK)治疗的PDT光敏剂[1]。Szeimies等[1]一项8个研究中心的随机双盲安慰剂对照试验中,面部或头皮轻中度多发性皮损AK患者122例,PDT治疗1次或2次(两种不同光源,波长均约630 nm,能量37 J/cm2,1次PDT治疗后12周如皮损未消退,再重复治疗1次)。BF-200 ALA-PDT组的治愈率显著优于安慰 剂(分别为64%和11%,P＜0.0001),末次治疗后皮损清除率分别为81%和22%。在一项BF-200ALA与MAL乳膏对比治疗AK的多中心随机单盲安慰剂对照试验中,BF-200 ALA与MAL乳膏和安慰剂的应用比例为3∶3∶1。600例患者的头面部皮损接受1次PDT,如3个月后皮损未消退,再重复治疗。结果显示,BF-200 ALA-PDT组患者治愈率优于安慰剂组(分别为78.2%和17.1%),末次治疗后3个月时皮损完全清除率分别为90.4%和37.1%。BF-200 ALA组治疗终点完全清除率高于MAL乳膏组,分别为78.2%和64.2%[2]。

2.ALA贴片:ALA贴片大小2 cm×2 cm,包含有8mg ALA,贴敷前不需对皮损进行预处理和避光,照光前患者可以自行撕除贴片,不用清洗,方便易行。两个中心独立随机平行对照Ⅲ期研究中,共449例患者头部轻到中度AK皮损(最多达8个)纳入研究。治疗后12周时,两个研究中心的ALA贴片PDT组单一皮损的有效率分别为82%和89%,冷冻组为77%,两个中心的安慰剂组分别为19%和29%。单次ALA贴片PDT治疗的有效率与安慰剂及冷冻组相比差异有统计学意义[3]。Szeimies等[4]的两个独立随机平行组(优效性试验:ALA贴片PDT/安慰剂-PDT,非劣效试验:ALA贴片PDT/冷冻)Ⅲ期研究中对ALA贴片PDT治疗AK后进行长期随访观察,治疗后每3个月随访观察1次,共12个月。360例患者中316例患者完成了随访。单次治疗后12个月时,ALA贴片PDT的疗效仍显示优于安慰剂-PDT和冷冻治疗(P＜0.001),单一皮损的有效率两个ALA贴片PDT组分别为63%和79%,冷冻组63%,安慰剂-PDT组为9%。ALA贴片PDT组的复发率低于冷冻组。31%的冷冻组皮损1年后仍有色素减退斑,而ALA贴片PDT色素减退为0和3%。

ALA贴片贴敷的持续时间直接影响PDT的治疗效果。一项多中心随机双盲平行对照研究中,对比分析ALA贴片(PD P 506 A)治疗轻中度AK时的最佳贴敷时间。共149例患者纳入研究,皮损不作预处理,采用PD P 506 A分别贴敷3 0min、1、2和4 h后去除贴片,红光照射(630 nm,37 J/cm2)。 治疗后4周、8周评价有效性。其中140例(520枚皮损)完成整个研究。在治疗后8周时观察到,应用4 h贴片的皮损(患者)完全清除率为86%(74%)。2 h、1 h、30min贴片的手臂皮损(患者)完全清除率分别为73%(47%)、72%(50%)和51%(24%)。作者认为ALA贴片PDT疗效最佳的贴敷时间是4 h[5]。

二、照射光源

PDT的标准光源是非连续性宽谱光源或LED光(Light Emitting Diode,发光二极管)。为了提高光的穿透性,PDT主要采用红光(630 nm左右)光源。然而在美国,蓝光(417 nm)也常规用于非增生型AK的治疗。研究显示,蓝光、绿光和红光PDT治疗AK均有效,但红光穿透性好,治疗Bowen病和基底细胞癌(BCC)更有效。原叶啉Ⅸ(PpⅨ)在410 nm蓝光区域有最大的吸收峰值,在505 nm、540 nm、580 nm和635 nm也有小吸收峰值,所有的吸收峰值均在可见光范围内。近年来“日光PDT”因其光谱的可行性和便捷的治疗方式在欧美国家得到普遍关注。有研究显示,日光PDT中87%的PpIX的激活在紫蓝色光波段(380～495 nm),而只有10%和3%由黄绿光(495～590 nm)和橙红光(590～750 nm)激活[6]。

日光PDT主要针对曝光部位AK皮损的治疗,常用的光敏剂为MAL。Wiegell等[7]的一项随机多中心研究评价不同严重等级的AK采用日光MAL PDT疗效。145例AK患者的头面部共2 768个皮损(Ⅰ～Ⅲ级)随机纳入90min和150min日光PDT组。SPF20防晒霜外用15min后,刮匙刮除皮损表面鳞屑和痂皮,16%的MAL乳膏涂抹于整个治疗区域,约1 mm厚度。随后患者离开诊所随机接受日光照射,日光照射量由手腕式辐射计量器进行监测。观察发现,90min和150min光照组的皮损反应无差异,而Ⅰ级皮损平均反应率则高于Ⅱ级和Ⅲ级,分别为75.9%、61.2%和49.1%。随访中,大部分Ⅱ级和Ⅲ级皮损完全消退或明显变小。不同中心的Ⅱ级和Ⅲ级皮损反应率差异较大,估计与皮损分级判断及皮损的预处理均有关。研究中还发现,在接受到有效光剂量＞3.5 J/cm2的患者中,光剂量与治疗反应率没有相关性。而该作者的之前报告中[8],有效日光PDT的日光强度需＞8.0 J/cm2。作者分析其原因可能与样本量较小(30例)、测量光剂量的仪器不同有关;另外,PpIX在蓝光波段吸收最多,红光波段吸收相对较少,日光PDT对非肥厚皮损治疗有效,因此在一定剂量之上的光剂量与治疗反应率相关性不大。Smits等[9]的研究显示,家庭式日光MAL-PDT治疗AK有效且可耐受,16%MAL(为常规浓度)和8%MAL在治疗反应和副作用上没有差异。Wiegell等[10]观察人工模拟低剂量日光PDT治疗多发性头面部AK的疗效,20例多发皮损(平均43个皮损/每患者)AK患者纳入研究,患者以往均接受过传统PDT治疗。一皮损区域采用传统红光MAL-PDT治疗,另一区域低强度日光PDT治疗,平均日光强度2.23 J/cm2。3个月后,日光组的反应率为52%,传统PDT组63%;LED红光照射疼痛指数(视觉模拟评分,VAS)为7.4±2.1,显著高于日光组(0.9±1.4)。

三、皮肤肿瘤与区域癌化(skin field cancerization)治疗

皮肤的癌前期病变主要包括AK和发育不良性角质增生。皮肤区域癌化是指发生非黑素瘤性皮肤癌(NMSC)的癌前期病变的区域。因此,区域治疗比靶位治疗更有意义,PDT可选择性破坏病变组织,是区域癌化理想的治疗方法。Braathen等[11]观察免疫正常和有皮肤癌病史患者在ALAPDT治疗后发生新NMSC的时间。114例患者的140个解剖区域接受ALA-PDT治疗,观察1年内治疗区域新发生的NMSC情况。结果发现,83处(59%)解剖部位在1年内无新发NMSC,治疗后3、6、9个月未发生新NMSC比率分别为92%、78%和64%。大约41%的患者(头面部有皮损者)在1年内有新发NMSC,面部的平均致癌时间(7.09个月)较头皮部(5.34个月)时间长。研究结果提示,对于有NMSC和多发性AK病史的患者,PDT可能是阻止和延缓新的NMSC发生的有价值的治疗方法。

Fai等[12]回顾性分析接受MAL-PDT治疗的AK和NMSC的随访情况。接受PDT并保存有至少随访1年资料的462例患者纳入研究,包括210例AK,228例BCC,17例Bowen病和7例鳞状细胞癌(SCC)。单次治疗后3个月时,AK患者皮损完全清除率为79%,12个月时则为68.1%。而BCC不论其类型如何,71%的皮损3个月时完全消退,在12个月时的复发率为15%。结节型BCC初始治疗失败和复发率均高于浅表型。与微小侵袭型SCC治疗反应相比,Bowen病对MAL-PDT反应良好。所有患者对治疗均可忍受,不良反应轻微。多项随访观察研究显示,对于浅表型、小结节型BCC及斑块期蕈样肉芽肿等皮肤肿瘤,PDT疗效持久,复发率低[13-14]。

四、PDT联合治疗

微剥脱激光表皮重塑(ablative fractional laser resurfacing,AFXL)产生的微创式表皮剥脱有助于MAL的吸收,提高PDT疗效。Togsverd-Bo等[15]对比AFXL-PDT与传统PDT在AK区域治疗中的有效性和安全性。15例共212个头面部对称性皮损分为AFXL-PDT组和PDT组,在治疗区域皮损预处理刮除后,AFXL用于对称性皮损的一侧,两组均采用MAL乳膏应用3 h后红光照射,剂量37 J/cm2,照射前后荧光检测皮损中PpIX含量。在治疗后3个月时,AFXL-PDT组皮损完全治愈率为88%,PDT组59%。对于I级AK,AFXL-PDT组皮损完全治愈率高达100%,PDT组80%,同时,AFXL-PDT组治疗后出现的新皮损较PDT组明显减少,光老化也得到明显改善,但AFXL-PDT组中疼痛、水肿和结痂反应较明显,色素改变较常见。作者认为激光联合PDT在区域癌化治疗中较传统PDT更有效。微针法与AFXL的作用相似,能提高光敏剂在表皮的渗透性,增强PDT疗效[16]。

PDT联合手术治疗还可降低肿瘤的复发率,Wang等[17]一项前瞻性研究中,乳外湿疹样癌19例,采用单纯手术治疗1年后复发率25%(2/8),而PDT(4次)联合手术治疗的复发效率为9.1%(1/11),差异有统计学意义。

五、PDT副作用

照光时的局部疼痛是PDT治疗中最主要、最常见的不良反应。Gholam等[18]观察接受PDT治疗的22例面部AK患者,治疗即刻和8 h后的平均疼痛指数分别为4.3±2.5和2.3±2.1。局部即刻不良反应还包括红斑(100%)、水肿(90.9%)、瘙痒(86.4%)、脱屑(81.8%)和脓疱(59.1%),后期未出现瘢痕、色素沉着或减退。Buinauskaite等[19]指出,PDT治疗中的疼痛与皮损部位及大小有关,面部疼痛感约是头皮部的两倍,皮损面积＞130 mm2的疼痛较为明显,而疼痛与皮肤类型无关。多项研究显示,日光PDT可减少患者在照光过程中的疼痛感及照光后的疼痛持续时间,提高患者的耐受性[10,20]。

随着PDT适应证的拓展,其新的相关的副作用也相继报告。Letada等[21]报道2例头皮Bowen病患者接受红光PDT,治疗失败并继发斑秃,且治疗困难。作者分析治疗失败原因与皮损面积大、头皮有效光剂量低有关,脱发与PDT破坏正常的毛囊生发中心结构有关。文献中尚有报告MAL-PDT治疗角化棘皮瘤后出现原皮肤肿瘤暂时性“加重”的现象[22]。

六、PDT展望

目前,ALA-PDT或MAL-PDT已经很好发展和应用于头面部轻中度AK,并可能是头面部多发性AK或恶性皮损的第一治疗选择,新的ALA配方如凝胶或贴片制剂已在开发应用中,新的照光理念如日光PDT已引起皮肤科学者的广泛关注,PDT在皮肤恶性肿瘤及皮肤区域癌化的防治方案中发挥积极作用。相信随着光生物技术的发展,PDT技术在皮肤科应用的前景更趋广泛。

[1]Szeimies RM,Radny P,Sebastian M,et al.Photodynamic therapy with BF-200 ALA for the treatment of actinic keratosis:results of a prospective,randomized,double-blind,placebo-controlled phase III study[J].Br J Dermatol,2010,163(2):386-394.

[2]Dirschka T,Radny P,Dominicus R,et al.Photodynamic therapy with BF-200 ALA for the treatment of actinic keratosis:results of a multicentre,randomized,observer-blind phase III study in comparison with a registered methyl-5-aminolaevulinate cream and placebo[J].Br J Dermatol,2012,166(1):137-146.

[3]Hauschild A,Stockfleth E,Popp G,et al.Optimization of photodynamic therapy with a novel self-adhesive 5-aminolaevulinic acid patch:results of two randomized controlled phase III studies[J].Br J Dermatol,2009,160(5):1066-1074.

[4]Szeimies RM,Stockfleth E,Popp G,et al.Long-term follow-up of photodynamic therapy with a self-adhesive 5-aminolaevulinic acid patch:12 months data[J].Br J Dermatol,2010,162(2):410-414.

[5]Hauschild A,Popp G,Stockfleth E,et al.Effective photodynamic therapy of actinic keratoses on the head and face with a novel,self-adhesive 5-aminolaevulinic acid patch[J].Exp Dermatol,2009,18(2):116-121.

[6]Wiegell SR,Wulf HC,Szeimies RM,et al.Daylight photodynamic therapy for actinic keratosis:an international consensus:International Society for Photodynamic Therapy in Dermatology[J].J Eur Acad Dermatol Venereol,2012,26(6):673-679.

[7]Wiegell SR,Fabricius S,Gniadecka M,et al.Daylight-mediated photodynamic therapy of moderate to thick actinic keratoses of the face and scalp:a randomized multicentre study[J].Br J Dermatol,2012,166(6):1327-1332.

[8]Wiegell SR,Haedersdal M,Eriksen P,et al.Photodynamic therapy ofactinic keratoses with 8% and 16% methyl aminolaevulinate and home-based daylight exposure:a doubleblinded randomized clinical trial[J].Br J Dermatol,2009,160(6):1308-1314.

[9]Smits T,Moor AC.New aspects in photodynamic therapy of actinic keratoses[J].J Photochem Photobiol B,2009,96(3):159-169.

[10]Wiegell SR,Heydenreich J,Fabricius S,et al.Continuous ultralow-intensity artificial daylight is not as effective as red LED light in photodynamic therapy of multiple actinic keratoses[J].Photodermatol Photoimmunol Photomed,2011,27(6):280-285.

[11]Braathen LR,Morton CA,Basset-Seguin N,et al.Photodynamic therapy for skin field cancerization:an international consensus.International Society for Photodynamic Therapy in Dermatology[J].J Eur Acad Dermatol Venereol,2012,26(9):1063-1066.

[12]Fai D,Arpaia N,Romano I,et al.Methyl-aminolevulinate photodynamic therapy for the treatment of actinic keratoses and non-melanoma skin cancers:a retrospective analysis of response in 462 patients[J].G Ital Dermatol Venereol,2009,144(3):281-285.

[13]Griškjans Z,Derjabo A,Cēma I.et al.5-aminolevulinic acid based photodynamic therapy for basal cell carcinoma:a 10-years follow-up study[J].Stomatologija,2013,15(1):32-36.

[14]Fernández-Guarino M,Jaén-Olasolo P.Photodynamic therapy in mycosis fungoides[J].Actas Dermosifiliogr,2013,104(5):393-399.

[15]Togsverd-Bo K,Haak CS,Thaysen-Petersen D,et al.Intensified photodynamic therapy of actinic keratoses with fractional CO2laser:a randomized clinical trial[J].Br J Dermatol,2012,166(6):1262-1269.

[16]Torezan L,Chaves Y,Niwa A,et al.A pilot split-face study comparing conventionalmethylaminolevulinate-photodynamic therapy(PDT)with microneedling-assisted PDT on actinically damaged skin[J].Dermatol Surg,2013,39(8):1197-1201.

[17]Wang HW,Lv T,Zhang LL,et al.A prospective pilot study to evaluate combined topical photodynamic therapy and surgery for extramammary paget's disease[J].Lasers Surg Med,2013,45(5):296-301.

[18]Gholam P,Kroehl V,Enk AH.Dermatology life quality index and side effectsaftertopicalphotodynamic therapy ofactinic keratosis[J].Dermatology,2013,226(3):253-259.

[19]Buinauskaite E,Zalinkevicius R,Buinauskiene J,et al.Pain during topical photodynamic therapy of actinic keratoses with 5-aminolevulinic acid and red light source:randomized controlled trial[J].Photodermatol Photoimmunol Photomed,2013,29(4):173-181.

[20]Wiegell SR,Haedersdal M,Philipsen PA,et al.Continuous activation of PpIX by daylight is as effective as and less painful than conventional photodynamic therapy for actinic keratoses;a randomized,controlled,single-blinded study[J].Br J Dermatol,2008,158(4):740-746.

[21]Letada PR,Uebelhoer NS,Masters R,et al.Alopecia of the scalp after ineffective treatment of Bowen's disease using red light 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy:two case reports[J].Dermatol Surg,2010,36(11):1786-1789.

[22]Yeon JH,Jung JY,Choi JW,et al.Keratoacanthoma aggravated after photodynamic therapy[J].J Dermatol,2010,37(8):765-766.

2013-07-23)

(本文编辑:颜艳)

测试题

1.皮肤光动力治疗的三要素中,国际上有哪些可用的光敏剂型:

A.水溶液 B.乳膏 C.贴膏 D.凝胶

2.原叶啉Ⅸ(PpⅨ)在_____nm光区域有最大的吸收峰值,在505 nm、540 nm、580 nm和635 nm也有小吸收峰值,所有的吸收峰值在可见光范围内:

A.400 B.410 C.450 D.500

3.光动力治疗不良反应主要有哪些:

A.局部疼痛 B.红斑 C.水肿 D.瘙痒

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2014.06.031