贾育梅 赵永祯

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2014.12.020

作者单位： 100020北京，首都医科大学附属北京朝阳医院内分泌科（贾育梅），急诊科（赵永祯）

通信作者：赵永祯，Email：Z0527@sina.com

近年来，随着对维生素D的深入研究，人们发现维生素D不仅是经典的钙磷代谢调节剂，而且具有免疫调节作用^[1]。维生素D可通过对多种免疫细胞和细胞因子发挥作用来调控固有免疫和抑制适应性免疫应答，从而影响脓毒症的发生发展^[2]。目前，国际上常用血清25-羟维生素D [25（OH）D]作为衡量和监测维生素D含量的最佳指标。国外已有研究表明，25（OH）D缺乏可能增加危重症患者的病死率^[3-4]，还有研究显示25（OH）D不足会加重急诊脓毒症患者的病情^[5]。但国内尚无维生素D对急诊脓毒症患者影响的报道。本研究之目的在于探讨不同的25（OH）D质量浓度对急诊脓毒症患者预后的影响。

1资料与方法

1.1一般资料

对2013年3月至2014年3月在首都医科大学附属北京朝阳医院急诊抢救室救治的脓毒症患者进行前瞻性研究。患者入选标准：年龄≥18岁，非手术外伤患者，在急诊抢救室存活时间≥24 h，符合2001年华盛顿国际脓毒症定义会议制定的脓毒症诊断标准^[6]。患者排除标准：有甲状旁腺疾病或免疫缺陷病的患者，正在使用激素或补充维生素D及其他影响维生素D代谢药物的患者。在入选时间段内重复就诊的患者取第一次入院的数据。本研究符合医学伦理学标准，经医院伦理委员会批准，并获得患者或家属的知情同意。

1.2数据收集

收集所有入选病例的年龄、性别、住址、联系电话、生命体征、既往病史、血常规、白细胞手工分类、血气分析、肝肾功能、凝血功能、胸片，以及痰或血液、尿液的细菌学检测结果等。患者入抢救室后即留取血清检测25（OH）D、降钙素原（PCT）和C-反应蛋白（CRP），并进行急性生理及慢性健康情况评价系统Ⅱ（APACHE Ⅱ）评分和急诊脓毒症病死率（MEDS）评分。评分者对25（OH）D的检测结果及患者转归并不知情。

1.3检测方法

25（OH）D检测试剂盒采用电化学发光法测定，使用Cobas e601全自动免疫分析仪（德国罗氏公司），检测范围3.00～70.0 ng/mL。PCT检测试剂盒采用酶联荧光法测定，使用Mini VIDAS 检测仪（法国 Bio Merieux 公司），检测范围0.05～200 ng/mL。C-反应蛋白采用快速免疫比浊法测定，试剂使用QuikRead CRP试剂盒（芬兰 Orion Diagnostica Oy 公司），此法的参考值为<10 mg/L，可报告范围8～160 mg/L。

1.4分组

首先，根据血清25（OH）D水平将患者分为3组^[7]：充足组≥30 ng/mL;不足组，20～29.9 ng/mL;缺乏组<20 ng/mL。其次对所有患者进行28 d随访，以患者28 d转归情况为终点，记录生存和死亡例数。住院患者记录28 d转归情况，未满28 d离院者电话随访记录患者转归。根据28 d随访结果将所有入选的脓毒症患者分成生存组和死亡组。

1.5统计学方法

使用SPSS 17.0统计软件分析数据。非正态数据以中位数（四分位数）[M（Qr）]表示，采用秩和检验;计数资料采用χ2检验;用Spearman相关方法分析25（OH）D与各因素间的相关性;用logistic回归分析确定影响预后的独立因素;以P<0.05为差异具有统计学意义。

2结果

2.1入选病例的基本情况

初步入选脓毒症患者300例，因数据不全或失访患者22例，最终入选脓毒症患者278例。其中男性161例，女性117例，年龄18～95岁，死亡70例，病死率25.2%。

2.2不同维生素D质量浓度患者的分组比较

三组患者间的比较（表1），维生素D缺乏组患者168例（60.4%），维生素D不足组患者86例（31.0%），维生素D充足组患者24例（8.6%）。三组间两两比较显示，缺乏组的年龄和病死率均比不足组和充足组明显升高（P<0.05），缺乏组的APACHEⅡ评分、MEDS评分均显著高于充足组（P<0.05）。PCT和CRP质量浓度在缺乏组中高于充足组，但差异无统计学意义（P>0.05）。不足组与充足组间各项指标比较差异无统计学意义（P>0.05）。

2.3生存组与死亡组的比较

脓毒症患者在生存组与死亡组间的比较表2。性别、血钙和血磷这三项在生存组与死亡组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。年龄、APACHEⅡ评分、MEDS评分、PCT和CRP在死亡组显著高于生存组（P<0.05），25（OH）D质量浓度在死亡组明显低于生存组（P<0.01）。25（OH）D质量浓度与年龄、APACHEⅡ评分、MEDS评分、PCT和CRP质量浓度呈显著负相关，相关系数分别为-0.371、-0.418、-0.484、-0.218和-0.197（P<0.01）。

2.425（OH）D水平对脓毒症患者预后影响的logistic回归分析

将在生存组与死亡组比较中差异具有统计学意义的6项参数，即25（OH）D质量浓度、年龄、APACHEⅡ评分、MEDS评分、PCT和CRP质量浓度进行logistic回归分析，以确定影响脓毒症患者预后的独立因素（表3）。结果说明25（OH）D质量浓度和APACHEⅡ评分、MEDS评分一样，是脓毒症患者28 d病死率的独立影响因素（P<0.05）。

3讨论

维生素D在体内以1，25-二羟维生素D与血液中免疫细胞表面的维生素D受体结合发挥免疫调节作用，通过抑制相关细胞坏死、调节细胞增值和分化，从而参与脓毒症的发生和发展。当维生素D不足和缺乏时，可导致人体的细胞、体液免疫功

能下降。有研究表明，维生素D的缺乏或不足是全球范围内不同年龄阶段、不同人种都存在的问题^[7]。本研究显示，到急诊抢救室就诊的脓毒症患者中，维生素D缺乏和不足的患者高达91.4%，说明急诊脓毒症患者也存在维生素D缺乏和不足的问题。国外相关报道，脓毒症患者维生素D不足（包括缺乏）的发生率在79%～100%^[5，8-9]。

APACHEⅡ评分和MEDS评分是目前常用于评估急诊脓毒症患者病情严重程度和死亡风险的评分系统^[10-11]。此次研究结果显示25（OH）D质量浓度与两种评分分值呈负相关，说明25（OH）D质量浓度越低，患者的病情严重程度和死亡风险可能越高。近期，一项对3386例危重患者和其中568例脓毒症患者的多中心研究显示，25（OH）D缺乏是危重患者出现脓毒症的重要预测指标，25（OH）D不足和缺乏会增加脓毒症患者的死亡风险^[12]。

维生素D可以抑制T细胞的增殖和成熟，并调节多种炎症细胞因子。1，25（OH）D可以抑制活化T细胞表达γ-干扰素、IL-2、肿瘤坏死因子-α，并促进IL-4、IL-5、IL-10、IL-12等抗炎因子的合成^[13]。在一项对196例危重患者的研究显示，维生素D缺乏患者更容易出现感染^[14]。目前，临床上常用PCT和CRP来判断感染严重程度和评估脓毒症患者病情^[15-17]。本研究检测了PCT和CRP这两项生物标志物。结果显示，死亡组的PCT和CRP显著高于生存组，且与25（OH）D质量浓度呈负相关，25（OH）D缺乏组的PCT和CRP质量浓度也更高。这说明随着25（OH）D质量浓度的降低，患者感染严重程度可能逐渐增加。此外，25（OH）D质量浓度随年龄的增加而降低，这与国外一些研究的结果相同^[18]。这可能与老年患者饮食摄入和胃肠道吸收功能减低，又常限于在室内活动，很少晒太阳，皮肤合成维生素D减少有关。

本研究结果表明，25（OH）D质量浓度是影响脓毒症患者28 d病死率的独立因素。25（OH）D质量浓度的降低可能加重脓毒症患者的病情、增加死亡风险，影响患者预后。有研究报道，补充维生素D可降低呼吸道感染和甲型流感的发生风险^[19]，这为今后临床补充维生素D来预防感染性疾病的发生提供了证据，但对于脓毒症患者的维生素D治疗仍需进一步的研究。

参考文献

[1]Hewison M. Vitamin D and the immune system： new perspectives on an old theme[J]. Endocrinol Metab Clin North Am， 2010， 39（2）：365-379.

[2]彭霄，贺宏丽，邱海波. 维生素D在脓毒症免疫调节中的作用研究进展[J].中华危重病急救医学，2014， 26（3）： 206-208.

[3]Venkatram S，Chilimuri S，Adrish M， et al. Vitamin D deficiency is associated with mortality in the medical intensive care unit[J]. Crit Care， 2011， 15（6）：292-230.

[4]Braun AB，Gibbons FK，Litonjua AA，et al.Low serum 25-hydroxyvitamin D at critical care initiation is associated with increased mortality[J].Crit Care Med，2012， 40（1）： 63-72.

[5]Ginde AA， Camargo CA Jr， Shapiro NI. Vitamin D insufficiency and sepsis severity in emergency department patients with suspected infection[J]. Acad Emerg Med， 2011， 18（5）：551-554.

[6] Levy MM，Fink MP，Marshall JC，et al.2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference[J].Intensive Care Med，2003，29（4）：530-538.

[7]Holick MF， Binkley NC， Bischoff-Ferrari HA， et al.  Endocrine Society： Evaluation， treatment， and prevention of vitamin D deficiency： An Endocrine Society clinical practice guideline[J]. J Clin Endocrinol Metab，2011， 96（7） ：1911-1930.

[8]Amrein K， Zajic P， Schnedl C， et al. Vitamin D status and its association with season， hospital and sepsis mortality in critical illness[J]. Critical Care， 2014， 18（2）：47-58.

[9]Jeng L， Yamshchikov AV， Judd SE， et al. Alterations in vitamin D status and anti-microbial peptide levels in patients in the intensive care unit with sepsis[J]. J Transl Med， 2009， 7（1）： 28 -36.

[10]Nguyen HB， Rivers EP， Havstad S， et al. Critical care in the emergency department： a physiologic assessment and outcome evaluation[J]. Acad Emerg Med， 2000， 7（12）：1354- 1361.

[11]赵永祯，李春盛.急诊脓毒症病死率评分在急诊脓毒症患者中的应用[J].中华急诊医学杂志，2011， 20（8）： 797-802.

[12]Moromizato T， Litonjua AA， Braun AB，et al. Association of low serum 25-hydroxyvitamin D levels and sepsis in the critically ill[J]. Crit Care Med， 2014， 42（1）： 97-107.

[13]Jeffcry LE，Burke F，Mura M，et al.1，25-Dihydroxyvitamin D3 and IL-2 combine to inhibit T cell production of inflammatory cytokines and promote development of regulatory T cells expressing CTLA-4 and FoxP3[J ].J Immunol，2009，183（9）：5458-5467.

[14]Higgins DM， Wischmeyer PE， Queensland KM， et al. Relationship of vitamin D deficiency to clinical outcomes in critically ill patients[J]. JPEN， 2012， 36（2）： 713-720.

[15]孙胜男， 吕菁君， 魏捷. 脓毒症患者降钙素原浓度与病原学感染证据之间的相关性研究[J]. 中华急诊医学杂志， 2013， 22（10）：1136-1141.

[16]Ga ni S， Koldkjaer OG， Pedersen C， et al. Procalcitonin，lipopolysaccharide-binding protein，interleukin-6 and C-reactive protein in community acquired infections and sepsis：a prospective study [J].Crit Care， 2006， 10（2）： 53-62.

[17]Tschaikowsky K， Hedwig-Geissing M， Braun GG， et al. Predictive value of procalcitonin， interleukin-6， and C-reactive protein for survival in postoperative patients with severe sepsis [J]. J Crit Care， 2011， 26（1）： 54-64.

[18]Grant WB. Solar ultraviolet-B irradiance and vitamin D may reduce the risk of septicemia[J]. Dermatoendocrinol， 2009， 1（1）：37-42.

[19] Urashima M，Segawa T，Okazaki M，et al.Randomized trial of vitamin D supplementation to prevent seasonal influenza A in school-children[J].Am J Clin Nutr，2010，91（5）：1255-1260.

（收稿日期：2014-06-07）

（本文编辑：何小军）

p1389-1392