李露露，张敏丽，张大庆

（中国医科大学附属盛京医院心内科，沈阳 110004）

糖尿病是冠心病的等危症之一。糖尿病人群的心血管事件死亡率是普通人群的至少2～3倍，其10年内发生心肌梗死或冠脉死亡事件的危险性与陈旧心梗患者相当，故急性冠脉综合症（acute coro⁃nary syndrome，ACS）合并2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者的心血管事件风险极高。血脂异常特别是低密度脂蛋白胆固醇（low⁃density lipo⁃protein cholesterol，LDL⁃C）水平升高是冠心病的致病性危险因素［1］。2011年由胡大一教授发起的中国高脂血症现状调研显示，我国高危及极高危人群中高脂血症患者占57.4%，血脂达标率却仅为20%和21%。然而他汀剂量加倍后其降脂疗效仅增加6%左右［2］。依折麦布（ezetimibe，EZ）通过选择性抑制NPC1L1的活性，从而有效减少肠道内胆固醇的吸收，降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量。他汀联合EZ可使LDL⁃C进一步下降6%～25%［3］，并显著提高达标率。另外，EZ可以通过改善胰岛素抵抗从而使代谢综合征和T2DM患者在他汀治疗的基础上额外获益［4，5］，此效果与EZ抑制肝内NPC1L1受体有关［6］。目前，对于我国心血管病极高危人群，EZ联合他汀的数据有限。本研究旨在探讨ACS合并T2DM患者中早期联合降脂的疗效及安全性。

1 材料与方法

1.1 材料

研究对象：2011年12月至2012年12月收住我科诊断为ACS及T2DM的患者84例。诊断标准：ACS的诊断标准参照2007年ESC/AHA关于心肌梗死的诊断标准。病例纳入标准：（1）不稳定心绞痛48 h内；（2）非ST段抬高心肌梗死48 h内；（3）ST段抬高心肌梗死24 h内。病例排除标准：（1）各种慢性炎性疾病或近1个月内有各种急性感染性病史；（2）明确诊断的结缔组织疾病或自身免疫性疾病；（3）各种肿瘤；（4）动脉瘤；（5）近3个月内有手术或外伤史；（6）ACS合并心功能Ⅲ级以上或心源性休克；（7）ACS合并各种恶性心律失常（Ⅱ度以上房室传导阻滞、室性心动过速、室颤）；（8）入院前12个月内服用贝特类、普罗布考，或6周内服用他汀、烟酸、胆酸螯合树脂、鱼油制剂、大蒜降脂制品；（9）肝肾功不全；（10）肌酶升高＆gt;正常上限3倍，且与心肌梗死不相关；（11）甲状腺功能异常。

1.2 方法

1.2.1 分组及治疗方案：本研究为开放性研究，纳入他汀单药治疗患者40例，均接受常规剂量他汀治疗，其中瑞舒伐他汀（rosuvastatin，ROS）（阿斯利康制药公司）10 mg/d 29例，阿托伐他汀（atorvastatin，ATOR）（辉瑞制药有限公司）20 mg/d 8例，辛伐他汀（simvastatin，SIM）（默沙东制药有限公司）20 mg/d 2例，普伐他汀（pravastatin，PRA）（中美上海施贵宝制药有限公司）20 mg/d 1例；纳入他汀联合EZ（默沙东公司）降脂患者44例，其中ROS 10 mg/d联合EZ 10 mg/d 25例，ATOR 20 mg/d联合EZ 10 mg/d 15例，SIM 20 mg/d联合EZ 10 mg/d 2例，PRA 20 mg/d联合EZ 10 mg/d 2例。此外，患者均接受阿司匹林、氯吡格雷治疗，有适应证的患者同时接受β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂治疗、接受经皮冠状动脉球囊扩张和支架置入术治疗。

1.2.2 观察指标：观察基线特征，包括年龄、性别、体重指数、吸烟史、过敏史。所有患者于治疗前、治疗7 d和30 d后空腹12 h抽血检测血脂、超敏C反应蛋白（high⁃sensitivity C⁃reactive protein，hs⁃CRP）等。首要观察指标为LDL⁃C水平及达标率，次要观察指标为hs⁃CRP水平。血脂分析采用氧化酶法测定总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG），化学修饰酶法测定血浆高密度脂蛋白胆固醇（high⁃density lipoprotein cholesterol，HDL⁃C），选择性溶解法测定血浆LDL⁃C浓度，免疫透射比浊法测定血浆hs⁃CRP。测定仪器选用日立7600全自动生化分析仪。因急性心肌梗死时肌酸激酶（creatine ki⁃nase，CK）、肌酸激酶同工酶（isoenzyme of creatine ki⁃nase⁃MB，CK⁃MB）、谷草转氨酶（aspartate transami⁃nase，AST）可显著增高，对分析是否存在肌病、肝功能异常存在干扰，故基线水平的CK、CK⁃MB及AST均取自入院3 d内最低水平。并在随访过程中记录肝酶异常和肌肉毒性等临床不良事件的发生，其中肝酶异常指谷丙转氨酶（alanine transaminase，ALT）动态升高超过正常上限3倍或AST动态升高超过正常上限5倍，肌病包括肌痛、肌炎以及横纹肌溶解等。

1.3 统计学分析

应用SPSS 19.0软件进行统计分析，主要统计指标以均数±标准误表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验，计数资料采用例数（频率）表示，率的比较采用χ2检验，检验水准α=0.05，并对血脂变化与hs⁃CRP变化进行双变量相关分析。

2 结果

2.1 基本临床资料

2组患者的一般情况及基线血脂水平均基本一致（P＆gt;0.05），故基线具有可比性。见表1。

2.2 血脂水平

2组中TC均获得明显改善，7 d后联合治疗组与他汀单药组的TC较基线水平分别下降30%和20%，30 d后降幅分别为42%和25%。2组的LDL⁃C均明显下降，以联合治疗组降幅更大：联合治疗组7 d和30 d后的降幅分别为39.0%和50.0%，他汀单药组7 d和30 d后的降幅分别为18.5%和29.0%。7 d后联合治疗组即可获得较他汀单药组更低水平的LDL⁃C（P=0.007），30 d后这种优势仍然存在（P＆lt;0.001）。达标率比较：依据2011欧洲血脂异常管理指南的要求，极高危人群的LDL⁃C目标值应＆lt;1.8 mmol/L或降幅＆gt;50%。30 d后联合治疗组34例（77%）达标，他汀单药组18例（45%）达标，差异有统计学意义（P=0.002）。30 d后联合治疗组和他汀单药组的TG降幅分别为20%和22%，但2组TG水平接近（P＆gt;0.05）。2组HDL⁃C均未见改善（P＆gt;0.05）。见表2。

2.3 炎症指标

30 d后2组hs⁃CRP均较基线显著降低（P＆lt;0.01），降幅分别为47%和42%，联合治疗组降幅略大，但组间无明显差异（P=0.365）。见表2。

表1 2组患者的基线情况Tab.1 Baseline data of the two groups

表2 2组治疗期间的血脂和炎症指标Tab.2 Lipid levels and hs⁃CRP level of both groups

2.4 hs⁃CRP与血脂的相关性分析

治疗1个月后hs⁃CRP的水平与TC、TG、HDL⁃C、LDL⁃C的改变幅度进行双变量相关分析，均无显著相关性。

2.5 不良反应监测

2组在治疗过程中均未发现肝酶升高、肌病等不良反应，未出现因不良反应而停药的病例。

3 讨论

本研究中，联合治疗组降LDL⁃C的效果在1周时已显著优于常规剂量他汀，并显著提高ACS合并T2DM患者早期LDL⁃C的达标率；治疗1个月后，联合治疗组和他汀单药组的HDL⁃C较基线水平均未见改善，2组的TG水平和hs⁃CRP水平均显著降低，但组间无明显差异，hs⁃CRP水平与血脂水平无相关性。

本研究中联合治疗组降脂1个月后的达标率显著高于他汀单药组的效果（77%和45%，P=0.002），说明常规剂量他汀联合EZ可在更短的时间内更大幅度的降低LDL⁃C，有助于极高危人群尽快实现LDL⁃C达标。而目前研究显示ACS患者LDL⁃C水平的早期下降有助于减少死亡和主要心血管事件［7，8］，故早期联合降脂对于改善这一部分患者的预后具有重要意义，同时联合降脂可以避免由大剂量他汀使用带来的可能不良反应。本研究中未观察到联合治疗组TG水平额外下降，这与之前文献报道EZ可在他汀基础上进一步降低TG有所不同［9］。可能与本研究中TG基线水平已接近正常有关，提示在TG水平已正常的情况下EZ进一步降TG能力有限。此外，本研究中2组均未观察到HDL⁃C显著改善，提示他汀单药或他汀联合EZ治疗对HDL⁃C的影响有限。近年来，有证据表明EZ与他汀联用可加强他汀的抗炎性。本研究中，1个月后2组hs⁃CRP水平均较基线显著改善，但组间无显著差异（47%和42%，P=0.365）。一方面，可能与本研究中2组他汀使用情况略有差异有关（ROS联合治疗组57%，他汀单药组73%；ATOR联合治疗组34%，他汀单药组20%），而ROS 10 mg/d的抗炎效果优于ATOR 20 mg/d［10］；另一方面，本研究中 2组患者的hs⁃CRP降幅基本一致，且相关分析表明降脂效果与抗炎效果无相关性，hs⁃CRP水平下降可能是ACS急性期过后炎症自身消散的结果，与他汀或他汀联用EZ无明确关系。因此，我们在他汀或EZ的临床应用中不应过分强调抗炎效果。

本研究中未见有临床意义的肝酶、胆红素和肌酶升高，2组均未观察到不良反应发生。提示常规剂量他汀联合EZ治疗在ACS合并T2DM患者中安全性良好。

综上，对于我国ACS合并T2DM患者在ACS初始治疗时即可予EZ联合常规剂量他汀治疗，以期在短时间内更大幅度的降低LDL⁃C，提高LDL⁃C达标率。但鉴于本研究的观察时间较短，样本量小，未能对患者预后进行观察，期待进一步的大规模临床试验进行验证，并对预后进行评估。

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