阮 久 勇, 曲 敏 杰, 李 成 斌, 姜 殿 平, 郭 静, 徐 东 超, 李 天 琪

( 1.大连工业大学 纺织与材料工程学院, 辽宁 大连 116034; 2.大连奇凯医药科技有限公司, 辽宁 大连 123000 )

0 引 言

2002年全国营养调查数据显示,我国的老年人群中,年龄超过60岁的高血压患病率达到49.1%[1]。如此高的发病率为抗高血压药物发展提供了广阔的发展空间,许多降压药在临床实践中逐渐被淘汰,而卡托普利作为最有效的ACE类抗高血压药物之一一直延续使用至今[2]。3-乙酰巯基-2-甲基丙酸(β-acetylthio-α-methylpropionic acid, DL-AT, DL-加成酸)是一种具有光学活性的羧酸,其D型异构体是目前治疗高血压药物卡托普利的重要中间体[3]。由于目前国内尚未详细报道该中间体合成路线,因此,研究3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的合成及工业化探索具有重要的理论意义和社会意义。本实验以硫代乙酸、甲基丙烯酸为原料[4],在氮气保护条件下经过缩合反应、甲基环己烷重结晶得到收率较高的产品。

1 实 验

1.1 试剂与仪器

硫代乙酸、甲基丙烯酸、甲基环己烷、甲苯,均为分析纯。

气相色谱/质谱联用仪,Spectrum One-B傅里叶变换红外光谱仪,精密增力电动搅拌器,数显智能油锅,AC-80核磁共振仪。

1.2 合成原理

硫代乙酸与甲基丙烯酸在氮气保护条件下生成缩合反应,反应方程式如下:

1.3 合成步骤

用氮气将釜内气体置换3～4次,缓慢通入氮气同时向反应釜内加入74.5 g硫代乙酸、60.7 g甲基丙烯酸,将反应釜升温至60 ℃,反应开始放热升温至85 ℃,此时将釜升温至90 ℃保温1 h,取样气相测试甲基丙烯酸质量分数小于0.2%即可停止反应。加入98 g甲基环己烷进行重结晶,干燥后得产品108.5 g,计算收率为96.0%。

2 结果与讨论

在3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的制备过程中,分别考察了缩合过程中加料顺序、反应时间、反应温度及升温速率对3-乙酰巯基-2-甲基丙酸收率的影响。

2.1 加料顺序对3-乙酰巯基-2-甲基丙酸收率的影响

表1是在相同反应条件、相同的物料配比下,加料顺序对产品收率的影响。由表1可见,无论是硫代乙酸加入甲基丙烯酸还是甲基丙烯酸加入硫代乙酸,反应釜内均有白色不溶物,经检测该物质是甲基丙烯酸自聚产生的沉淀,两者同时加入可减缓甲基丙烯酸自聚。

表1 加料顺序对产品收率的影响

2.2 反应时间对3-乙酰巯基-2-甲基丙酸收率的影响

表2是相同的物料配比在其他反应条件相同时,不同反应时间对3-乙酰巯基-2-甲基丙酸收率的影响。

从表2可知,随着反应时间的延长,甲基丙烯酸的转化率逐渐提高,产品收率随之提高。实验证明,反应时间1 h,3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的收率可达99.3%。

表2 反应时间对产品收率的影响

2.3 反应温度对3-乙酰巯基-2-甲基丙酸收率的影响

表3是相同的物料配比在其他反应条件相同时,不同的反应温度对3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的影响。

表3 反应温度对产品收率的影响

Tab.3 Effect of reaction temperature of product on yield

θ/℃708090100110产品收率/%46.273.799.394.588.7

由表3可见,当温度在90 ℃时,收率最佳；反应温度过低反应速率慢,反应温度过高副反应较多,产生棕褐色焦状物,影响产品的质量,且不易分离。

2.4 升温速率对3-乙酰巯基-2-甲基丙酸收率的影响

表4是相同的物料配比在其他反应条件相同时,不同的升温速率对3-乙酰巯基-2-甲基丙酸收率的影响。

表4 升温速率对产品收率的影响

由表4可见,相同时间下升温速率过慢反应不完全,升温速率过快时,甲基丙烯酸自聚不能完全参加反应,导致收率降低。当升温速率为3 ℃/min时,甲基丙烯酸完全参加反应,产品收率最高。

2.5 分析测试

从图1可以看出,δ为1.4、2.3分别为两个甲基基团上氢原子位移,3.1为亚甲基氢原子与其他氢原子作用多重峰,2.7为C原子连接1个H的多重峰,由于O原子是吸电子基团,位置“5”羟基中H原子几乎没有出峰,H的吸收峰面积积分比由“1”到“4”依次为3∶3∶1∶2,与理论值正好相符。由此可推测该物质可能为3-乙酰巯基-2-甲基丙酸。

采用气相-质谱联用仪测定了3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的纯度和离子的准确质量,计算方法采用面积归一法定量,未考虑校正因子。3-乙酰巯基-2-甲基丙酸纯度为99.3%,tR=8.594 min。MS:162(M+),102,74,61,43。根据碎片相对分子质量可以推测该物质可能为3-乙酰巯基-2-甲基丙酸。

图1 3-乙酰巯基-2-甲基丙酸核的1H-NMR谱图

图2中1 693.78 cm-1是羰基的峰,2 987.84 cm-1是甲基的反对称峰,但是有一定的位移,因为这个峰通常在2 960 cm-1左右。2 942.82 cm-1是亚甲基的反对称峰,也有一定的位移,正常在2 920 cm-1左右,巯基的基频是在2 500～2 600 cm-1,羟基基频在3 000 cm-1以上,以上分析表明产物谱图中有3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的特征峰,结合核磁测试,质谱分析可确定该物质为3-乙酰巯基-2-甲基丙酸。

图2 3-乙酰巯基-2-甲基丙酸红外测试谱

Fig.2 IR spectra of β-acetylthio-α-methylpropionic

3 工业化探索

由于该反应是一个放热反应,当同时加入甲基丙烯酸和硫代乙酸时,反应放出大量的热,如果不能及时散热,升温过快加速甲基丙烯酸自聚,同时热量在反应釜内聚集极易发生爆炸。本文采用加入溶剂(甲苯)的办法[5],缓解了反应釜内温度急剧升高,成功将反应放大50、100至1 000倍,不仅实现了工业化生产,而且保证了产品质量,实验数据见表5。

表5 在加入溶剂条件下,放大反应对收率的影响

Tab.5 Effect of amplification reaction on yield with solvent

放大倍数501001000产品纯度/%99.099.199.0产品收率/%95.793.890.9

4 结 论

以硫代乙酸、甲基丙烯酸为原料,在氮气保护条件下,经过缩合反应,反应时间为1 h,反应温度为90 ℃,升温速率为3 ℃/min,甲基环己烷重结晶可以得到3-乙酰巯基-2-甲基丙酸,收率为99.3%。工业化生产时,加入甲苯作为溶剂,能有效防止温度急剧升高,保证产品质量,满足生产要求。

[1] 王陇德. 全国居民营养与健康状况调查2002综合报告[M]. 北京:人民卫生出版社, 2002:53-57.

[2] 濮荷妹,杨志玲,殷学治,等. 卡托普利合成工艺路线综述[J]. 广东化工, 2011, 38(1):110-113.

[3] 高向东,顾炎,姜林海,等. 酶法拆分DL-β-乙酰硫基-α-甲基丙酸[J]. 中国药科大学学报, 2000, 31(5):5-6.

[4] 刘仁涌,李慧琴,刘春庆,等. 卡托普利合成方法的改进[J]. 沈阳药科大学学报, 1997, 14(4):4-5.

[5] HOUBIERS J P M. Optically active derivatives of mercapto isobutyric acid:EP, 0008833A1[P]. 1980-03-19.