刘翼阿迪力陆艳荣张国庆庞作良

1.新疆医科大学附属肿瘤医院胸外科，新疆 乌鲁木齐 830011；

2.新疆医科大学附属肿瘤医院胸部放疗科，新疆 乌鲁木齐 830011

ⅢA(N2)期非小细胞肺癌术后放疗疗效分析

刘翼1阿迪力1陆艳荣2张国庆1庞作良1

1.新疆医科大学附属肿瘤医院胸外科，新疆 乌鲁木齐 830011；

2.新疆医科大学附属肿瘤医院胸部放疗科，新疆 乌鲁木齐 830011

背景与目的：术后放射治疗(postoperative radiotherapy，PORT)在完全性切除的ⅢA(N2)期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)治疗中的临床价值存在争议。本研究分析PORT在完全性切除的ⅢA(N2)期NSCLC的疗效。方法：回顾性分析2002年1月—2007年1月126例在我院接受手术治疗的ⅢA(N2)期NSCLC患者的临床资料。根据是否行术后放疗分为术后化疗组(n=56)和术后放化疗组(n=70)，分析ⅢA(N2)期NSCLC生存期的影响因素。统计分析采用Kaplan-Meier法计算生存率，采用Log-rank比较各组生存的差异。结果：全组患者中位生存期25.0个月，1、3、5年生存率分别为84.4%、32.5%、16.4%。术后化疗组1、3、5年生存率分别为81.2%、28.5%、13.5%，中位生存期为22.4个月，术后化疗联合放疗组1、3、5年生存率分别为88.5%、39.9%、20.0%，中位生存期32.8个月，差异有统计学意义(P=0.033)。术后化疗组出现局部复发的中位时间为9.6个月，术后化疗联合放疗组出现局部复发的中位时间为17.0个月，差异有统计学意义(P=0.001)。单因素分析发现，多站淋巴结转移(P=0.001)、PORT(P=0.033)影响ⅢA(N2)期NSCLC的生存率。结论：术后辅助放疗可提高pN2期NSCLC的生存率和降低局部复发。

非小细胞肺癌；生存期；术后放疗

肺癌是目前世界上最常见的恶性肿瘤之一，随着我国工业化速度的加快和吸烟率的增加，肺癌的发病率在我国城镇中正迅猛增长，已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第1位。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占肺癌的 75%～80% ，ⅢA(N2)期NSCLC约占NSCLC的1/4～1/3，总体预后差，其术后5年生存率为17%～25%［1］，主要失败原因是局部复发和远处转移。有证据提示，在ⅢA(N2)期NSCLC术后化疗可降低远处转移的风险，延长患者的生存期［2］。因此，如何控制局部复发成为延长患者生存期的关键。术后放射治疗(postoperative radiotherapy，PORT)的价值，目前尚无定论，目前大多数学者认为，对术后有癌残留、肿瘤与大血管粘连紧密、肺门或纵隔淋巴结转移者，术后放射治疗能对提高肿瘤局控率或延长患者生存期［3-4］。本研究旨在探讨PORT对ⅢA(N2)期NSCLC患者术后生存的影响。

1 资料和方法

1.1 研究对象

将新疆医科大学附属肿瘤医院2002年1月—2007年1月收治的行根治性手术治疗的符合纳入标准的126例ⅢA(N2)期NSCLC患者作为分析对象，共126例。126例患者均行术后化疗，根据是否行PORT分为两组：术后化疗组(n=56)和术后放化疗组(n =70)，患者术前卡氏评分80分，术前行脑MRI、ECT、腹部超声检查均未发现远处转移，两组资料经统计具有可比性(表1)。

1.1.1 纳入标准

①经术后病理明确诊断为ⅢA(N2)期NSCLC患者；②术后1个月内行辅助治疗；③术前未进行放疗或化疗等抗肿瘤治疗。

1.1.2 排除标准

①术后病理切缘阳性或淋巴结清扫站数、枚数不符合的ⅢA(N2)期NSCLC患者；②术前做过新辅助治疗；③术后未进行治疗或治疗周期不够。

1.2 治疗方法

1.2.1 化疗方法

126例患者均行术后辅助化疗，化疗方案包括：NP(诺维本25 mg/m2，第1、8天+顺铂注射液40 mg/m2，第1～3天)，TP(紫杉醇60 mg/m2，第1、8天+顺铂注射液40 mg/m2，第1～3天)，GP(吉西他滨注射液1 000 mg/m2，第1、8天+顺铂注射液40 mg/m2，第1～3天)。术后辅助化疗开始于术后3～4周，共给予2～4个周期。化疗方案NP 62 例(49.2%)，TP 36例(28.6%)，GP 28例(22.2%)。

表 1 两组患者临床特征Tab. 1 Clinical characteristic of the 2 groups

1.2.2 PORT

放疗开始于2个周期或4个周期化疗结束后，放射源采用瓦利安医用直线加速器6 MV-X线，全部采用适形调强放射治疗，照射野设临床靶体积(clinical target volume，CTV)，右肺上叶、中叶或左肺上叶病变，包括瘤床区，支气管残端，同侧肺门区，同侧纵隔(上至胸廓入口，下至隆突下5 cm)；对于右肺下叶或者左肺下叶病变，则照射范围还包括食管旁淋巴结及下肺韧带淋巴结；病理类型为腺癌者外扩8 mm，为鳞癌及其他类型者外扩6 mm，采用常规分割，每日照射1次，2 Gy/次，5 次/周，中位照射剂量为52 Gy(40～60 Gy)，脊髓受量不超过40 Gy，食管受量不超过50 Gy，放疗在4～6周内完成。2个周期化疗后行放疗的患者，放疗结束后再行2个周期化疗，共完成4个周期化疗。

1.3 观察指标

生存期定义为从手术至死亡的时间；局部复发定义为术后残端或区域淋巴结(纵隔淋巴结或锁骨上淋巴结)出现肿瘤复发，残端复发依据CT影像结合气管镜活检，锁骨上淋巴结复发依据B超检查结合针刺细胞学检查，纵隔淋巴结复发主要依据CT影像表现。

1.4 随访

所有患者均经过随访，方法包括来院复查、电话或信访，随访截止日期为2012年1月1日。

1.5 统计学处理

采用SPSS 17.0 统计软件，用χ2检验比较病例资料临床特征之间的差异，用Kaplan-Meier方法计算生存率，采用Log-rank比较各组生存的差异；采用Cox多因素回归模型分析影响预后的主要因素，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 远期疗效

符合纳入标准的ⅢA(N2)期NSCLC患者共126例，其中男性85例，女性41例；年龄33～77岁，中位年龄62岁；肿瘤T分期：T110例，T266例，T350例；病理类型：鳞癌53例，腺癌37例，其他36例，包括细支气管肺泡癌15例，腺鳞癌12例，大细胞癌4例，粘液表皮样癌3例，透明细胞癌1例，淋巴上皮样癌1例；126例病例共清除淋巴结1 718枚，平均每例清除淋巴结13.6枚；淋巴结转移站数：单站46例，多站80 例；手术方式：袖状切除22例，肺叶切除98例，全肺切除6例。所有患者均行纵隔区域淋巴结清扫术，右侧开胸术中，2、3、4、7和10区为主要的淋巴结清扫区域。左侧开胸术中，主要的淋巴结清扫区域为5、6、7和10区。截止随访日，其中11 例失访，随访率91.3%，中位随访时间27.8个月。全组患者中位生存期25.0个月，1、3、5年生存率分别为84.4%、32.5%、16.4%。术后化疗组1、3、5年生存率分别为81.2%、28.5%、13.5%，中位生存期22.4个月，术后化疗联合放疗组1、3、5年生存率分别为88.5%、39.9%、20.0%，中位生存期32.8个月，差异有统计学意义 (P=0.033，图1)。其中有62例患者局部复发，术后化疗组出现局部复发的中位时间为9.6个月，术后放化疗组为17.0个月，差异有统计学意义(P=0.001，表2、3)。

表 2 术后化疗组和术后放化疗组中位生存期Tab. 2 Comparison of median survival time between non-PORT group and PORT group(log-rank)

表 3 术后化疗组和术后放化疗组局部复发时间的比较Tab. 3 Comparison of median locoregional recurrence between non-PORT group and PORT group(log-rank)

图 1 术后化疗组和术后放化疗组生存率的比较Fig. 1 Comparison of survival rate of non-PORT group and PORT group

2.2 临床特点与肿瘤预后的关系

单因素分析结果显示，性别(P=0.186)、年龄(P=0.584)、病理分型(P=0.143)、肿瘤T分期(P=0.094)、淋巴结清扫枚数(P=0.60)对患者生存无影响，多站淋巴结转移(P=0.001)、PORT(P=0.033)影响pN2期NSCLC的总生存期。进一步将单因素分析中发现的与预后相关的两个因素引入COX比例风险模型，进行多因素分析，结果发现，淋巴结转移站数是ⅢA(N2)期NSCLC的独立预后因素(P=0.003，表4)。

2.3 不良反应

化疗不良反应主要表现为骨髓抑制和胃肠道反应，126例患者中Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制25例(19.8%)，经应用重组人粒细胞集落刺激因子或重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子治疗后，均恢复正常；胃肠道反应主要表现为食欲差、恶心、呕吐，给予止吐对症处理后好转。术后放化疗组患者除了出现骨髓抑制和胃肠道反应外， 3例出现急性放射性肺炎，均于放射治疗开始后3～6 周急性发生，1例Ⅲ级，2例Ⅱ级，经积极对症处理后好转；14例出现急性放射性食管炎表现，均为Ⅰ～Ⅱ级，未进行特殊处理。

表 4 126例ⅢA(N2)期非小细胞肺癌患者预后的多因素分析Tab. 4 Cox regression prognosis for the 126 ⅢA(N2) NSCLC patients

3 讨 论

PORT的目的是杀灭手术未能完全清除的肿瘤及其亚临床病灶，以减少术后局部复发率，提高生存率。不少学者认为完全性切除的肺癌患者行PORT只是增加了放射损害，并不能使术后患者获益，仅对不完全切除的患者，PORT具有价值。在ⅢA(N2)期NSCLC的外科治疗中，实际能做到真正彻底的淋巴结清扫有一定难度，Walsh等［5］的研究资料显示，241例N2期患者中真正能做到完全切除的只有80例，约占33%。N2期术后复发率显著高于N1期。由此说明N2期患者即使进行完全切除术，仍然难以做到真正意义上的完全性切除，所以N2期患者或许最有可能受益于PORT。近年来一些临床资料支持N2期NSCLC术后需要接受放疗［6-7］。根据美国SEER(Surveillance Epidemiology，and End Results Database)数据库所提供的信息显示，对于N0-1患者，PORT反而降低了患者生存率，但对于N2患者，PORT能使总生存由20%提高到27%，差异有显著的统计学意义(P＜0.01)。近期对ANITA(The Adjuvant Navelbine International Trialist Association)临床资料回顾性分析中发现，按照术后淋巴结转移状态进行分层分析，术后病理为N2的患者，无论在观察组还是术后化疗组，PORT均提高了患者总生存率。多因素分析同样也显示，PORT在提高术后病理为N2的患者无论在无瘤生存和总生存方面均有提高疗效作用［8-9］。韦尉东等［10］对271例ⅢA期NSCLC完全切除术后的回顾性分析发现，N2阳性腺癌患者能从完全切除术后的纵隔放疗中获益。本研究结果显示，ⅢA(N2)期NSCLC总体疗效低于文献报道，一方面考虑与术前经过新辅助治疗的患者均不符合本研究纳入标准有关，另一方面，入选的126例患者中，80例患者术后病理证实为淋巴结多站转移，也有可能影响总体疗效。

近来的研究表明，单站N2受累与多站N2受累、隆突下淋巴结受累及纵隔淋巴结有或无包膜外侵犯者的预后存在差异［11］，由此推测有多站或隆凸下淋巴结受累、包膜外侵犯的ⅢA期患者可能是局部复发的高危组，或许更能受益于PORT。本研究单因素分析结果显示，多站纵隔淋巴结转移及PORT是影响ⅢA(N2)期NSCLC预后的因素，COX多因素分析结果显示：多组纵隔淋巴结转移是ⅢA(N2)期NSCLC的独立预后因素，与国内外的报道结果相似。但是否pN2期多站纵隔淋巴结转移的NSCLC患者更能够从PORT中获益，因本研究样数较少，未作进一步的分析研究。

综上所述，我们认为ⅢA(N2)期NSCLC术后化疗联合放疗不仅能降低局部复发率，还能延长患者生存期。随着放疗技术的改进和设备的不断更新，三维适形放射治疗技术在提高治疗效果的同时，降低了放疗的不良反应，在临床上已经广泛应用［12-13］。因此，有必要开展前瞻性的大规模的临床研究，以进一步评价PORT对pN2患者的价值。

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Analyze the curative effect of adjuwant radiotherapy in stage ⅢA(N2) non-small cell lung cancer

LIU Yi, A Di-li , LU Yan-rong, ZHANG Guo-qing, PANG Zuo-liang (1.Department of Thoracic Surgery, Affiliated Tumor Hospital, Xinjiang Medical University, Urumqi Xinjiang 830011, China; 2. Department of Radiotherapy, Affiliated Tumor Hospital, Xinjiang Medical University, Urumqi Xinjiang 830011, China)

ZHANG Guo-qing E-mail: zgqprofessor@163.com

Background and purpose: Postoperative radiotherapy (PORT) in completely resectable stageⅢA(N2) non-small cell lung cancer (NSCLC) is still controversial. The purpose of this study was to analyze the efficiency of PORT in completely resectable stage ⅢA(N2) NSCLC. Methods: The clinical data of 126 patients with stage ⅢA(N2) NSCLC who was treated with radical surgery from Jan. 2002 to Jan. 2007 were retrospectively analyzed. There were 126 patients for analysis; 70 patients

the postoperative chemotherapy alone (non-PORT), 56 patients received postoperative chemotherapy with radiotherapy. The 126 patients were analyzed the influencing factors of the overall survival (OS). Kaplan-Meier method was used to calculate the OS, and Log-rank was used to compare the difference of OS between the two groups. Results: The median survival time was 25.0 months in all the groups of patients. The 1-, 3-, 5-year survival rates were 84.4%, 32.5%, 16.4%. The 1-, 3-, and 5-year survival rates were 81.2%, 28.5%, 13.5% in non-PORT group, and 88.5%, 39.9%, 20.0% in PORT group. The median survival time was 22.4 months and 32.8 months, the difference was statistically significant (P=0.033). The median time of stageⅢA(N2) NSCLC with locoregional recurrence was 9.6 months in non-PORT group and 17.0 months in PORT group, the difference was statistically significant (P=0.001). Univariate analysis showed that the number of lymph node metastasis station (P=0.001) and PORT (P=0.033) correlated with OS. Conclusion: PORT could improve the survival rate and reduce the locoregional recurrence of stage ⅢA(N2) NSCLC.

Non-small cell lung cancer; Survival rate; Postoperative radiothera

10.3969/j.issn.1007-3969.2013.06.009

R734.2

：A

：1007-3639(2013)06-0452-05

2012-08-27

2013-03-12）

张国庆 E-mail:zgqprofessor@163.com