郭海英 周新

（上海交通大学附属第一人民医院呼吸科 上海 200080）

慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease,COPD）是一种常见的呼吸系统疾病，其患病率和病死率在我国呈逐年上升的趋势[1]，在全球则影响到约2.1亿人，并被预测将成为2020年的第三大死亡原因[2]。COPD以慢性气道炎症为特征，同时伴有自主神经功能紊乱，导致中央气道黏液腺增大、杯状细胞增多及气道重塑，从而引起黏液分泌增多、纤毛功能失调及持续的气流受限等病理生理改变。基于上述COPD的发病机制和病理生理学特征，支气管扩张剂成为治疗COPD的主要药物类别之一，而抗胆碱能药物就是其中的一类药物。最先用于临床的抗胆碱能药物是德国勃林格殷格翰公司于20世纪90年代研发的吸入用短效抗胆碱能药物异丙托溴铵，后者通过阻断节后迷走神经的传出支降低迷走神经的张力而扩张支气管。该药扩张支气管的作用较β2-受体激动剂起效慢、作用弱，但不良反应较小且患者长期使用不易产生耐药，尤其适合老年患者使用。之后进入临床应用的是长效抗胆碱能药物噻托溴铵。该药因每日只需1次吸入用药，故可在很大程度上提高患者的依从性。“COPD全球倡议”2011年建议，应将长效抗胆碱能药物作为一线药物广泛用于中、重度COPD患者的治疗[2]。除噻托溴铵外，新研发的长效抗胆碱能药物还有格隆溴铵（glycopyrronium bromide）和阿地溴铵（aclidinium bromide）等。本文就格隆溴铵作一简要介绍。

1 开发与上市厂商

瑞士诺华公司研发，2012年9月在日本获得批准，同年10月又获欧盟委员会批准。

2 商品名

Seebri Breezhaler 44 μg。

3 制剂

吸入粉末，硬胶囊剂。每粒胶囊含格隆溴铵63 μg，相当于格隆50 μg；每个吸入剂量含格隆溴铵55 μg，相当于格隆 44 μg。

4 适应证

每日1次通过Breezhaler吸入器用药，用于长期缓解成人COPD患者的症状。

5 药理学

格隆溴铵是一种长效季铵类毒蕈碱受体拮抗剂，对人M3受体的选择性是对人M2受体选择性的4倍以上。格隆溴铵被人经口吸入5 min内即可达到血浆浓度峰值，绝对生物利用度约为45%，全身吸收量的约90%来自肺部吸收、10%来自胃肠道吸收。对于COPD患者，治疗后1周内格隆的药代动力学达到稳态。在每日1次吸入格隆44 μg时，格隆的平均稳态血浆峰浓度和谷浓度分别为166和8 pg/ml。格隆浓度为1～10 ng/ml时的血浆蛋白结合率为38%～41%；肾脏清除占总清除量的60%～70%、非肾清除占总清除量的30%～40%，其中胆道清除占非肾清除的主要部分。吸入格隆后的平均肾清除率为17.4～24.4 L/h，主要由肾小管主动分泌，23%以原形排出，平均终末半衰期为33～57 h[3]。

6 临床评价

诺华公司的“GLOW”临床项目包含3项Ⅲ期临床试验（“GLOW 1”、“GLOW 2”和“GLOW 3”研究），共涉及来自日本、欧盟及其他国家的1 996例需要维持治疗的COPD患者，结果证实了格隆溴铵的安全性和有效性。

“GLOW 1”研究是一项为期26周的随机、双盲、安慰剂对照试验。该研究证实，在第12周时，格隆溴铵能较安慰剂临床显著性地改善患者的1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second,FEV1）（主要终点，P＜ 0.01）[4]。

“GLOW 2”研究是一项为期52周的随机、双盲、安慰剂对照试验，活性对照药物是噻托溴铵18 μg。该研究证实，格隆溴铵和噻托溴铵均能较安慰剂显著改善患者的FEV1且作用相当。除对肺功能改善有益外，研究也发现格隆溴铵能在5 min内快速起效并减少COPD急性加重次数。经以《转换呼吸困难指数（Transition Dyspnea Index）》和《圣乔治呼吸问卷（St.George’s Respiratory Questionnaire）》评价还证实，格隆溴铵能较安慰剂显著改善患者的呼吸困难和健康相关生活质量。“GLOW 2”研究表明，与安慰剂相比，格隆溴铵能够24 h扩张支气管且其对肺功能的改善作用与噻托溴铵相当[5]。

“GLOW 3”研究显示，清晨给药格隆溴铵能够改善患者的运动耐力：与安慰剂相比，运动耐力在第1天时就有10%的显著改善、在第21天时增加21%（均P＜0.001），安全性则与安慰剂相似[6]。

“GLOW”临床项目表明，与安慰剂相比，在清晨给药后的首个4 h内，格隆溴铵就能显著改善患者的肺功能，且这种益处能够持续24 h。患者使用格隆溴铵治疗可获得显著的肺功能改善、呼吸急促减少、病情恶化减少、急救药物使用减少、生活质量改善和运动耐受性提高等益处[4-6]。

7 不良反应

格隆溴铵的最常见不良反应是口干，但多数为轻度而非重度；其他常见不良反应包括消化道反应（包括肠胃炎和消化不良）、局部不良反应（喉炎、鼻咽炎、鼻炎和窦炎）、眼问题（瞳孔扩大、视力模糊）、心悸和心律失常（如房颤等）、泌尿系统症状（尿路感染、排尿困难和尿潴留）以及四肢疼痛、胸痛、龋齿、皮疹、头痛、失眠和认知功能损害等[7]。

8 注意事项

格隆溴铵不应用于治疗支气管痉挛急性发作。虽然在格隆溴铵的临床研究中未观察到矛盾性支气管痉挛，但矛盾性支气管痉挛在其它吸入疗法中曾有发生、甚至可危及生命。因此，一旦出现矛盾性支气管痉挛，应立即停用格隆溴铵并改用替代疗法。格隆溴铵具有抗胆碱能作用，闭角型青光眼或尿潴留患者慎用。应告知患者急性闭角型青光眼的症状和体征。如果这些症状和体征加重，患者应停用格隆溴铵并立即与医生联系。有心血管疾病史的患者，因在这些患者中的用药经验有限（被排除在临床试验之外），故应慎用格隆溴铵。

9 用法与用量

格隆溴铵通过Breezhaler吸入器用药，每日1次吸入一个胶囊内容物，不能吞服，用药时间尽量每日一致。

10 结语

格隆溴铵可单独、也可与其他COPD治疗药物联合使用，加之每日1次吸入用药简单方便，是治疗COPD的新选择。由于COPD气道炎症所导致的气道阻塞的可逆程度很低、相关治疗药物的疗效评价非常困难，故格隆溴铵的疗效和安全性仍需得到今后临床的不断验证。

[1]Zhong N,Wang C,Yao W,et al.Prevalence of chronic obstructive pulmonary disease in China: a large,populationbased survey [J].Am J Respir Crit Care Med,2007,176(8):753-760.

[2]GOLD Executive Committee.Global Strategy for the Diagnosis,Management,and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (Revised 2011) [EB/OL].[2013-01-13].http://www.goldcopd.org/uploads/users/files/GOLD_Report_2011_Feb21.pdf.

[3]European Medicines Agency.Seebri Breezhaler — Summary of Product Characteristics [EB/OL].[2013-02-10].http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/ human/002430/WC500133769.pdf.

[4]D’Urzo A,Ferguson GT,van Noord JA,et al.Efficacy and safety of once-daily NVA237 in patients with moderate-tosevere COPD: the GLOW1 trial [J].Respir Res,2011,12:156.

[5]Kerwin E,Hébert J,Gallagher N,et al.Efficacy and safety of NVA237 versus placebo and tiotropium in patients with moderate-to-severe COPD over 52 weeks: the GLOW2 study[J].Eur Respir J,2012,40(5): 1106-1114.

[6]Beeh KM,Singh D,Di Scala L,et al.Once-daily NVA237 improves exercise tolerance from the first dose in patients with COPD: the GLOW3 trial [J].Int J COPD,2012,7(1):503-513.

[7]Gupta P,Mahony MS.Potential adverse effects of bronchodilators in the treatment of airways obstruction in older people: recommendations for prescribing [J].Drugs Aging,2008,25(5): 415-443.