秦宁波，蔡明，许亮，李州利，金海龙，王强，詹胜利，崔瀚文

抗体诱导疗法是器官移植过程中的一种特殊治疗手段，旨在减少术后急性排斥反应(acute rejection，AR)，预防及治疗移植物功能延迟恢复(delayed graft function，DGF)[1-2]。据报道，近70%的肾移植受者接受兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白(rabbit antithymocyte globulin，rATG)或白介素2受体拮抗剂(interleukin 2 receptor antagonist，IL2Ra)进行诱导治疗[3]。目前临床批准使用的诱导剂包括rATG、抗人T细胞猪免疫球蛋白(pATG)、巴利昔单抗和抗Tac单抗。rATG能与T细胞表面的多种抗原靶向结合，通过直接淋巴细胞毒性、补体依赖性细胞溶解等途径特异性破坏淋巴细胞，从而对T细胞、B细胞以及NK细胞造成广泛的免疫耗竭[4]。pATG可通过抑制经抗原识别后的淋巴细胞激活过程，特异性地破坏淋巴细胞。IL2Ra是一种能与IL-2受体结合的单克隆抗体，可特异性地作用于活化T细胞的IL-2受体α链(IL-2Rα)，竞争性地与IL-2受体结合，拮抗IL-2与其受体结合后介导的T细胞增殖，并且下调活化T细胞IL-2受体的表达，抑制IL-2诱导的T细胞增殖[5]。

目前，上述诱导疗法已经广泛应用于临床，但其对活体肾移植术后急性排斥反应[6]、感染及预后等的影响鲜见报道。本文回顾性分析了191例活体肾移植患者的临床资料，以术后AR、DGF、感染并发症及1年人/肾存活率为观察指标，对两种抗体诱导疗法的效果进行比较。

表1 三组患者临床资料比较(n=191)Tab. 1 Comparison of clinical data among the three groups (n=191)

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2007年2月－2012年4月在解放军309医院器官移植研究中心进行活体肾移植的191例患者的临床资料。亲属活体供肾移植术前均经医院伦理委员会讨论通过，供受双方签署供肾志愿书和知情同意书。2009年前、后分别按照国际器官移植学会《2004年活体供肾移植阿姆斯特丹论坛》[7]和中华医学会《临床诊疗指南——器官移植分册》[8]标准，严格执行供受者手术体检标准，排除感染等移植禁忌证。其中男146例，女45例，年龄37.1±10.5(15～60)岁，平均随访时间44个月。根据是否接受诱导治疗及诱导剂的类型将所有患者分为3组。①淋巴细胞清除剂组(n=56)：4例给予rATG，52例给予pATG；②IL-2Ra组(n=54例)：40例给予巴利昔单抗，14例给予噻尼哌；③对照组(n=81)：常规应用三联免疫抑制方案，不应用任何诱导剂。3组受者在年龄、性别、透析时间和供受者关系等方面差异均无统计学意义(P＞0.05，表1)。

1.2 诱导剂给药方案 rATG(健赞公司)50mg，溶于0.9%氯化钠500ml中，6～8h缓慢静脉滴入，首剂在术中开放循环前、后各应用25mg，术后连续应用3d。抗人T细胞猪免疫球蛋白(武汉生物制品研究所)500mg，溶于0.9%氯化钠500ml，6～8h缓慢滴入，术后连续应用3～5d。巴利昔单抗(诺华公司)20mg溶于0.9%氯化钠100ml，分别于肾移植术前2h和术后第4天静脉滴注，共两剂。达利珠单抗(罗氏公司)1mg/(kg.d)，首剂术前给药，术后第1、14、28天各给药1次，共4次。对照组不用淋巴清除制剂或IL-2受体阻断剂诱导治疗，仅给予常规三联免疫抑制剂。

1.3 常规免疫抑制剂给药方案 术前、术中免疫抑制剂的应用：患者在术前口服吗替麦考酚酯胶囊(商品名：骁悉)1g或吗替麦考酚钠肠溶片720mg。rPTG诱导患者在首剂应用前给予静脉滴注甲泼尼龙琥珀酸钠40mg，血循环开放前另静脉滴注0.5g，其他患者在开皮及血循环开放前各用0.5g。

术后免疫抑制剂的应用：所有受者于术后第1天起联用三联免疫抑制方案——钙调免疫蛋白抑制剂(CNI)+霉酚酸酯(MMF)+皮质激素。他克莫司(FK506)的起始用量为0.1mg/(kg·d)，最初3个月维持谷浓度8～12ng/ml，此后保持5～10ng/ml。环孢素(CsA)的用量为6mg/(kg·d)，最初3个月维持谷浓度250～300ng/ml，此后保持150～250ng/ml。吗替麦考酚酯胶囊起始用量750mg或500mg，2次/d；吗替麦考酚钠肠溶片720mg，2次/d。术后前3d应用甲泼尼龙琥珀酸钠40mg，溶于0.9%氯化钠100ml进行冲击治疗，第4天开始改为泼尼松口服，起始剂量40mg，之后每3d减量5mg，维持剂量5～10mg/d。

1.4 感染预防方案 抗巨细胞病毒(CMV)感染预防方案：所有受者术后待肾功能恢复正常且稳定后给予更昔洛韦250mg，2次/d，随后改为口服更昔洛韦250mg，3次/d，连续应用3个月。抗卡氏肺孢子虫感染方案：联磺甲氧苄啶片1次/d，连用30d。

1.5 AR和DGF的诊断及治疗 AR的临床表现包括发热、肾区肿胀和疼痛、血压升高、尿量减少同时体重增加等，超声检查可见血管阻力升高表现。在疑诊AR时采用甲泼尼龙琥珀酸钠500mg/d进行冲击治疗，连续3d，不能逆转时即行移植肾穿刺活检，根据Banff 97病理学诊断标准对AR进行分类。在发生急性细胞性排斥时给予rATG 50mg/d或pATG 500mg/d，直至肾功能恢复正常。

DGF：移植术后1周内需要透析替代治疗且排除因高钾血症和(或)容量负荷需要透析者，并排除输尿管梗阻、肾血管狭窄、AR等，可确诊为DGF。确诊发生DGF时给予活血化瘀治疗，适量减少液体的静脉输入，维持血压稳定。如肾功能仍未恢复可给予透析治疗。

1.6 观察时间及指标 随访观察1年。观察比较3组患者术后DGF发生率，1年内的AR、感染发生情况，以及人/肾存活情况等。

1.7 统计学处理 采用SPSS 17.0软件进行统计分析，计数资料以率表示，计量资料以x±s表示。计数资料的组间比较采用χ2检验，计量资料的组间比较采用单因素方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

表2 1年内排斥反应发生情况(n=36)Tab. 2 Occurrence of rejection during the first year after transplantation(n=36)

2 结 果

2.1 AR发生情况 从表2中可见，共有36例发生排斥反应，其中AR 31例，CR 5例。术后淋巴细胞清除剂组、IL-2Ra组、对照组AR发生率分别为12.5%、11.1%、28.4%，3组间比较差异有统计学意义(P=0.003)，两个抗体诱导剂治疗组间比较差异无统计学意义(P=0.528)。淋巴细胞清除剂组、IL-2Ra组、对照组CR发生率分别为0.0%、1.9%、4.9%，各组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。其中，6例患者接受了移植肾穿刺活检，剩余30例经过甲泼尼龙琥珀酸钠500mg/d冲击治疗3d后肌酐均恢复至正常，各组排斥后肾功能恢复时间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.2 DGF发生情况 15例术后发生DGF，其中透析者13例，未透析者2例。淋巴细胞清除剂组、IL-2Ra组、对照组DGF发生率分别为8.9%、7.4%、13.6%，各组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。除2例患者发生移植物失功外，其余患者进行大剂量激素冲击或血液透析后肾功能均恢复至正常，各组发生DGF后肾功能恢复时间差异无统计学意义(P＞0.05，表3)。

2.3 1年人/肾存活率 由表3可见，淋巴细胞清除剂组、IL-2Ra组、对照组患者1年人/肾存活率比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.4 感染并发情况 44例患者发生感染，总的感染发生率为23.0%，其中上呼吸道感染和肺部感染的发生率最高。特异性感染发生情况在3组间比较差异无统计学意义(P＞0.05，表4)。

表3 DGF发生情况Tab. 3 Occurrence of delayed graft function (DGF) after transplantation

表4 感染并发症发生情况Tab. 4 Infection complicated after transplantation

3 讨 论

抗体诱导疗法用于器官移植至今已有30年的历史[9]，它不仅可以降低器官移植术后AR的发生率，还可减少免疫抑制维持剂量，从而减少免疫抑制剂的毒性作用[10]。美国器官移植共享网络(UNOS)的数据资料显示，1993年前只有约30%的肾移植受者接受诱导治疗，而2003年后这一比例增加至84%[11]。目前临床上应用最广泛的是淋巴细胞清除制剂(rATG、pATG)和IL-2Ra(巴利昔单抗、达利珠单抗)。

Brennan等[3]进行的前瞻性对照研究显示，高风险肾移植受者(冷缺血时间＞24h)术后1年内的急性排斥发生率rATG诱导组低于IL-2Ra组(16% vs 26%，P=0.005)。Taber等[12]的研究发现：尽管rATG组有更多群体反应性抗体(PRA)＞20%和二次移植的患者，但是其1年内急性排斥发生率明显低于IL-2Ra诱导组(15% vs 28%，P=0.02)。Sollinger等[13]的研究显示接受ATG或巴利昔单抗诱导疗法的低风险肾移植受者1年AR发生率分别为19%和20%，差异无统计学意义(P＞0.05)。在本研究中，术后1年内诱导组的AR发生率高于对照组(P=0.003)，而淋巴细胞清除剂组与IL-2受体拮抗剂组AR发生率差异无统计学意义(P＞0.05，表2)，原因可能是活体肾脏移植供受者之间配型良好，Pせ 较低，移植风险性较低。

Lebranchu等[14]和Mourad等[15]研究发现IL2Ra组和rATG组DGF发生率差异无统计学意义(22%vs 18%和30% vs 29%)，本研究中淋巴细胞清除剂组、IL-2Ra组、对照组的DGF发生率分别为8.9%、7.4%、13.6%，组间差异无统计学意义(P＞0.05，表3)，但发生率明显低于国外报道，原因可能为国外的研究对象包含更多的尸肾移植，而本研究对象全部为活体肾移植，冷缺血时间更短，所以DGF发生率相对较低。本研究15例DGF患者中有3例供肾动脉有分支且较细，2例患者术后血压较低或波动较大，1例患者心肺功能差。

Kim等[16]最近的研究显示采用巴利昔单抗诱导治疗后CMV感染的发生率低于ATG诱导(27.9% vs 57.2%)，而总的感染率差异无统计学意义。然而Brennan等[3]的研究发现IL2Ra组的CMV感染率高于rATG组(41.5% vs 21.2%)。本研究结果显示术后感染的总发生率为23.0%，肺部感染和上呼吸道感染发生率最高，各组总的感染发生率及特异性感染方面比较差异均无统计学意义(P＞0.05，表4)。本研究共8例发生CMV感染，其中IL-2Ra组2例，对照组6例，该结果明显低于国外报道，原因可能是本组患者术前进行了规范的抗CMV感染治疗。

总之，在肾移植术前对受者进行预防性的诱导治疗，无论是淋巴细胞清除制剂还是IL-2Ra都是安全有效的，与对照组比较均可降低术后早期AR的发生率，且不增加各种感染及不良事件的发生，二者在术后1年AR、DGF、各种感染和1年人/肾存活率方面差异无统计学意义，表明淋巴细胞清除制剂和IL-2Ra诱导疗法在活体肾移植中的安全性相当。

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