续文婷，杨 桢，吕农华

(南昌大学第一附属医院消化内科，江西南昌330006)

胃癌作为消化道最常见的恶性肿瘤之一，是全球癌症相关性死亡的第二大常见原因。近年来，随着对肿瘤研究的深入，人们逐渐从免疫角度来认识肿瘤。树突状细胞(dendritic cells，DCs)可以随时捕获抗原，从而有效地诱导免疫应答。其在肿瘤免疫方面的作用引起了很多的关注，尤其与胃癌的关系突出［1］。

1 DCs 的生物特性

DCs 可以诱导、维持和调节免疫应答。根据其发展阶段的不同，大致可分为以下3 类:1)前体DCs。其又可分为两种类型，即CD8α-的骨髓单核细胞和CD8α + 的浆细胞样前体DCs。CD40 配体(CD40L)激活骨髓单核细胞后，产生大量的T 细胞分化因子白细胞介素12(IL-12)，从而诱导Th1 型T细胞反应的发生;而CD40L 激活后者后，更倾向于诱导Th2 型T 细胞反应［2-3］。2)未成熟的DCs。其特点是能高效摄取抗原，并具有较强的内吞作用和吞噬能力，但对T 细胞的刺激能力较弱。3)成熟DCs。一方面其可上调共刺激分子的表达，从而与T细胞上的受体相互作用，以增强自身的黏附性和共刺激性［4］;另一方面又可分泌IL-12，增强先天性和获得性免疫力［5］。与未成熟的DCs 相比，成熟DCs内主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)。类分子和MHC II 类分子表型稳定性更高并且半衰期延长，从而有利于抗原递呈的高效完成。而且在成熟过程中，DCs 可下调未成熟DCs 产生的炎性趋化因子及其受体的表达，并上调结构趋化因子复合体以及CCR7 受体的表达，从而促进活化T 细胞来识别呈递的抗原。

2 DCs 与胃癌免疫逃避

有研究发现，DCs 含量的多少与胃癌组织的分化程度、浸润深度、淋巴结转移、临床分期密切相关，低分化、深度浸润、高临床分期的胃癌组织中，DCs 的含量更低，而且成熟DCs 与总DCs 相比，前者在不同胃癌组织中的变化更明显［6-7］。DCs 在胃癌患者免疫反应中的功能是否得到正常发挥是造成上述差异发生的基础。当细胞发生癌变时，DCs 可刺激机体发生细胞免疫反应和体液免疫反应，来识别并破坏表达此抗原的癌细胞。DCs 所参与的这些免疫反应的正常有效的进行是抑制胃癌细胞持续生长的根本。而DCs 功能的非正常行使会导致胃癌细胞对这种免疫监视的逃避。其中非功能性DCs 在免疫逃避机制中占主导地位，而调节性T 细胞(T regulatory cells，Tregs)、C-型凝集素受体DC-SIGN 能更好的辅助前者，共同促进一个免疫耐受微环境的形成。

2.1 非功能性DCs 的作用

越来越多的证据表明，免疫原性差的DCs 可通过诱导机体无变应性或自身反应性T 细胞的缺失等来启动和维持免疫耐受性［8］。在稳定条件下，组织中未成熟DCs 表达低水平的MHC II 类分子、共刺激分子和炎性细胞因子。在应激状态下，细胞会释放“病原体相关分子模型”(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)或“危险相关分子模型”(danger-associated molecular patterns，DAMPs)的信号［9］。这些危险信号可被Toll 样受体(toll-like receptors，TLRs)或Nod 样受体(nod-like receptors，NLRs)识别，从而触发DCs 内的瀑布效应，使未成熟DCs 的表型和功能得以改变，进而转变为成熟DCs。在此过程中，DCs 可诱导MHC II，CD40，CD80 和CD86 分子的表达，且伴随一些促炎性细胞因子和T细胞活化因子的表达升高，如IL-1β、IL-6 和IL-12等［9］。但是，如果未成熟DCs 摄取抗原时，不能同时暴露TLRs 或NLRs 的配体位点，则受体不会发挥识别作用，就会导致DCs 最终处于一个高表达MHC II 类分子，低表达或不表达共刺激分子或促炎性细胞因子的半成熟状态，这种状态的DCs 会表现出免疫耐受性［10］。此外，也并非所有的成熟DCs 都具有免疫刺激性。“耗竭DCs”(exhausted DCs，exDCs)，即成熟DCs 失去了其本身具有的诱导幼稚型T 细胞向Th-1 细胞分化的能力，但可分泌免疫抑制分子IL-10 并引起非极化的记忆细胞反应和/或Th2 型细胞反应。“exDCs”由于不能发挥正常的免疫功能，也表现出免疫耐受性［8］。由此可以看出，“半成熟DCs”以及“exDCs”作为非功能性DCs，在胃癌免疫逃避中发挥重要作用。

2.2 Tregs 的作用

Tregs 是获得性免疫反应的主要调节成分。Tregs 通过细胞接触、剂量依赖和/或分泌可溶性因子，如IL-10 或TGF-β，来有效抑制CD4 +CD25-T细胞、CD8 +毒性T 细胞、Th 细胞、自然杀伤细胞、自然杀伤淋巴细胞以及B 细胞。DCs 和Tregs 互相有效地调节，促进了一个免疫耐受环境的形成［11-12］。一方面半成熟DCs 可将幼稚T 细胞转化为FoxP3 +的Tregs 并诱导和加强Tregs 免疫抑制的的功能;另一方面FoxP3 +Tregs 在DCs 上形成聚集体，从而积极下调DCs 的共刺激分子和成熟标志物，并损害DCs 激活抗原特异性幼稚T 细胞的能力，致使胃癌细胞不能被宿主识别而得以持续生长［8，12］。

2.3 DC-SIGN 的作用

C-型凝集素受体DC-SIGN，为DCs 的模式识别受体和黏附受体，存在于所有的黏膜表面和淋巴器官中。DC-SIGN 在调节DCs 的黏附、迁移及炎性反应，触发免疫反应以及参与病原体与肿瘤的免疫逃避方面都具有十分重要的作用。胃癌可通过DCSIGN 的作用抑制DCs 的成熟和逃避宿主免疫监督［13］。DC-SIGN 还可通过p38-MAPK 信号通路以及组蛋白修饰来调节IL-10 的含量［14］。而IL-10 在促进Tregs 变异、增殖以及维持抑制性Tregs 细胞表型的稳定方面具有重要作用［15］。

3 DCs 在胃癌治疗中的应用

现已表明免疫疗法与传统疗法相结合有利于达到最大的治疗效应。所以开展以DC 为基础的肿瘤疫苗可以有希望成为胃癌治疗的一种新的有效的免疫佐剂，来降低胃癌的发病率和复发率［16-17］。目前已得到应用的抗原负载型DCs 疫苗主要有以下来两种:其一即通过各种途径将胃癌相关性抗原呈递给DCs，以产生强而有效的细胞毒性T 细胞反应;另外即是采用来源于DCs 和整个胃癌细胞的融合细胞，来刺激胃癌特异性免疫应答［18］。前者可通过使用来自于已知的胃癌相关性抗原、胃癌细胞裂解物、凋亡的胃癌细胞或胃癌细胞RNA 的合成多肽来对DCs 进行脉冲。而后者在融合过程可促进已知或未知的胃癌相关性抗原进入到内源性抗原加工过程中，并通过MHC I 和MHC II 类途径呈递抗原肽［18］。

最近，随着人们对新的肿瘤相关肽、RNA、裂解物或凋亡小体的不断认识，在DCs 疫苗方面又有了新的研究。有研究指出可以采用以磷酸酶和张力蛋白同源基因(PTEN)为靶向的小干扰RNA(siRNA)来增加DCs 疫苗的效力［19］。一方面DCs 中PTEN的下调可间接引起共刺激分子和趋化因子受体CCR7 表达的明显上调，前者可导致淋巴细胞活性的提高，后者可促进淋巴细胞向淋巴结转移;另一方面DCs/siPTEN 可产生更多的胃癌抗原特异性细胞毒性T 细胞，因此具有更强的抗肿瘤效应［19］。此外，溶解产物FG-CC-siRNA 也可显著的增强DCs 的抗肿瘤免疫活性:其可阻断FG-CC'循环，影响Tim-1和Tim-4 的相互作用，从而抑制Th2 型细胞增殖，有利于调节Th1/Th2 的平衡，使胃癌生长得到抑制［20］。

4 结语

DCs 在胃癌的发生、发展、治疗中的作用已逐渐得到认识，而DCs 与其他致癌因素间又是如何相互作用来共同影响胃癌的进程还有待进一步研究。此外，虽然在DCs 疫苗方面已有大量研究，但能否研发出性价比更高的DCs 疫苗，从而提高大多数胃癌患者的治疗效果，改善其预后是目前迫切需要解决的问题。

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