张心月 王艳苓

特发性肺间质纤维化（IPF）是间质性肺疾病最常见的一种类型，其发病原因不明，病理机制不清、缺乏有效治疗手段，是一种致命性弥漫性肺间质疾病。其病理特征是肺泡的上皮损伤和成纤维细胞的增殖，并有成纤维细胞灶。它表现为渐进性劳力性气促、限制性通气功能障碍并伴有弥散功能降低、低氧血症和影像学上的双肺弥漫性病变。本病起病隐袭，病程多缓慢进展，主要表现为呼吸困难和干咳，逐渐丧失肺泡-毛细血管功能单位，最终发展为弥漫性肺纤维化和蜂窝肺，导致呼吸功能衰竭而死亡。此病预后不佳，确诊后平均存活时间为2～6年[1-2]。

低分子肝素（LMWH）是一种常用的抗凝剂，其能够抗凝血、抗血栓，还具有调节免疫、抗肿瘤的转移、调节多肽因子等多种药理作用和生物学活性。另外，LMWH还具很好的抗炎作用，此作用独立于抗凝作用之外，能抑制白细胞在内皮细胞上的滚动、粘附以及组织浸润，抑制中性粒细胞的趋化、积聚和吞噬作用。LMWH还有抑制细胞增殖的作用，这也就是说，LMWH 除了有着公认的抗凝血、抗血栓作用，还能通过抑制细胞增殖和抗炎来起到抗肺纤维化作用[3]。本文就LMWH治疗IPF的有关文献进行整理，旨在为肺纤维化的治疗拓宽思路。

1 肺纤维化的机制

肺纤维化的病理特征包括肺泡上皮细胞的损伤、成纤维细胞灶的形成和细胞外基质的过度沉积，最终形成了肺组织结构的异常重塑。其病理变化是细胞、细胞因子、细胞外基质（ECM）等因素间的相互作用，是多种因素、多个环节参与的过程[4]。

目前，肺纤维化的病因及发病机理尚未完全阐明，有的学者提出，其发病可能与遗传因素、病毒的感染、免疫异常、环境的污染、某些药物的应用（如抗心律失常药胺碘酮和抗肿瘤药博莱霉素等）和放射线等有关。以上各种因素均可损伤毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞，引起肺泡巨噬细胞的活化，包括中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞及嗜酸性粒细胞等在内的白细胞的大量浸润。这些炎性细胞及其释放的细胞因子和炎症递质共同介导了肺纤维化的早期肺损伤，也就是肺泡炎期。特别是到了后期的肺纤维化形成过程中，由炎性细胞所释放的各种细胞因子发挥了非常重要的作用。在肺纤维化形成过程中，促进纤维化形成的细胞因子主要有转化生长因子-β（TGF-β）、血小板源性生长因子（PDGF）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）：TNF-α、核转录因子（NF-kB）、基质金属蛋白酶抑制因子（TIMPs）、白介素（IL）[5]。

有研究认为凝血-纤溶系统在 IPF发病过程中起一定的作用。异常的凝血系统的激活以及持续的纤维蛋白的沉积是肺纤维化形成的一个非常重要的因素。与凝血-纤溶系统相关的细胞因子和生长因子有：结缔组织生长因子（CTGF）、肝细胞生长因子（HGF）、转化生长因子（TGF2β）[6]。

而目前文献研究关于低分子肝素治疗肺纤维化的主要是和凝血系统及转化生长因子有关。

2 凝血系统

凝血系统的异常激活和持续的纤维蛋白沉积是肺纤维化形成的一个特别重要的因素[4]在肺纤维化初期，炎症反应开始时就伴有了凝血系统的异常激活，两者相互作用，共同参与了肺组织的炎性反应。白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）、激活的补体C5a、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）以及C反应蛋白等刺激肺血管内皮细胞和单核细胞产生多种组织因子，从而引发了凝血反应；同时凝血系统可通过纤维蛋白沉淀引起组织缺氧、缺血，刺激炎性因子的释放等不同的机制激发炎症反应，使之形成一个炎性因子相互作用的网，最终作用于多种炎症细胞，使细胞外基质增多，胶原蛋白沉积，纤维化形成[3]。

有研究显示，低分子肝素具有明显的抗因子xa活性和轻微抗凝活性以及促进纤溶作用，能够促进血管内皮细胞释放纤维蛋白溶解酶原激活剂，缩短优球蛋白的溶解时间，使抗栓作用强，增强了内皮细胞的抗血栓作用而又不干扰血管内皮细胞其他功能[5]。Kubo等对5家医院的56例患者进行了随机、非盲、前瞻性抗凝治疗的研究，比较了应用华法林或低分子肝素抗凝与强的松联合治疗与单纯应用强的松治疗的效果，结果提示，抗凝治疗可明显降低急性加重的IPF患者的病死率[6]。

3 转化生长因子β

目前，生长因子与肺纤维化之间的关系研究逐渐得到学者们的关注，尤其是转化生长因子β（TGF-β）在肺纤维化的发生发展过程中有着重要的作用，它在肺组织损伤的早期和组织的修复期都促进了肺纤维化的发生。TGF-β是由血小板、巨噬细胞和内皮细胞产生的，它能够加速成纤维细胞的趋化，形成胶原和纤维连接蛋白并抑制胶原蛋白的降解，在组织器官的纤维化过程中发挥着重要的作用，被公认为纤维化形成和发展的启动枢纽，是一个关键性的细胞因子。蔡志刚等[3]实验显示LMWH能够明显减轻实验大鼠的肺纤维化程度，且与TGF2β1 的变化趋势相一致，说明LMWH 减轻大鼠肺纤维化的机制可能是通过 TGF2β1 起作用的。余吉仙等研究证明[7]肝素通过抑制TGF-β，活性发挥抗纤维化。

4 结语

目前特发性肺间质纤维化尚无统一有效的治疗方法。有效治疗肺纤维化的治疗药物仍然有限，且均存在较大的毒副反应或不足之处。以上研究显示低分子肝素在治疗肺纤维化中起到一定作用，可能是将来肺纤维化治疗中的一个方向，有望改善肺纤维化患者的生活质量。为肺纤维化的治疗开辟新的思路。

[1]于洪伟.特发性肺间质纤维化的研究进展[J].中国误诊学杂志,2006,19(6):3703-3704.

[2]李铮.特发性肺问质纤维化的治疗现状与进展综述[J].武汉大学学报,2007,28(5):685-686.

[3]蔡志刚,崔卫正,叶红霞.低分子肝素减轻大鼠肺纤维化机制探讨[J].河北医药,2008,30(3):265.

[4]喻婷,夏永良.肺纤维化中细胞因子作用机制的研究进展[J].河南中医学院学报,2008,23(3):77-78.

[5]庞宇洁.特发性肺纤维化的发病机制及抗凝治疗研究进展[J].山西职工医学院学报,2009,19(1):80-81.

[6]肖清萍.肺间质纤维化的发病机制研究进展[J].江西医药,2007,42(6):5-6.

[7]余吉仙,包小洁,陈公英.低分子肝素对血清ⅣC、PmP及TGF-I3水平的影响[J].医学研究杂志,2007,36(11):79-80.