黄毕综述，杨艳敏审校

端粒长度与心血管疾病关系的研究进展

黄毕综述，杨艳敏审校

端粒是位于染色体两端的帽状结构，其长度受细胞分裂次数、端粒酶活性、遗传、种族等因素影响。近年来的研究显示，心血管疾病发生、发展过程中伴随氧化应激及持续炎症反应，这些病理过程均可促进端粒进一步缩短。临床研究证实，动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭等心血管疾病患者外周血白细胞端粒长度较健康对照人群显著缩短。此外，端粒长度和心血管事件之间也有一定的相关性，提示端粒可能参与了心血管疾病的发生、发展，也可能是心血管疾病治疗的新靶点。但端粒缩短和心血管疾病之间的因果关系尚不明确，目前的研究结论也不完全一致，需要更多的研究明确端粒在心血管疾病中扮演的角色。

端粒；心血管；动脉粥样硬化；高血压；心力衰竭

端粒是位于染色体两端的帽状结构，主要功能是维持基因组的稳定，避免染色体的融合和降解。端粒长度随着细胞的分裂而不断缩短，当缩短到一定程度时细胞增殖能力下降，即出现衰老。因此，端粒的长度可反映细胞的分裂能力，被称为细胞“分裂时钟”。除受细胞分裂次数的影响外，端粒的长度还受端粒酶、遗传等因素的影响。既往端粒的研究主要集中于肿瘤领域，近年来，越来越多的研究证实，心血管疾病和端粒之间存在密切的联系，本文就端粒长度和心血管疾病关系的研究进展作一综述。

1 端粒的结构和功能

端粒是位于真核细胞线性染色体两端的帽状结构，由富含鸟氨酸的串联序列（TTAGGG）及相关蛋白构成。端粒的主要功能是保持基因组在复制过程中的完整性和稳定性。端粒相关蛋白包括：①端粒酶 RNA 组分（telomerase RNA component，TERC），该结构的主要作用是在合成新的端粒重复序列中起模板作用。②端粒酶反转录酶组分(telomerase reverse transcriptase component，TERT)，其主要作用是催化端粒新的重复序列合成。③ TRF1、TRF2 等蛋白，作为桥梁结构，使其他端粒相关蛋白相互结合形成端粒帽。端粒结构呈动态变化，在闭合的保护状态和开放的伸展状态之间转换，闭合状态有利于保护基因组的完整，而伸展状态允许端粒酶延伸端粒[1]。

2 端粒长度的影响因素

不同种属生物端粒长度差异很大，人类端粒平均长度多在 9～15 kb，而小鼠端粒长度在 40～80 kb。由于“末端复制问题（the end replication problem）”，细胞每分裂一次，端粒就缩短 20～200 bp，人类细胞端粒缩短到 5～7 kb 时，细胞就不能再分裂，这时细胞在形态和功能上表现出衰老的特征。端粒的长度受到多方面的影响。一是细胞分裂的次数。端粒的长度随着细胞分裂次数的增加而缩短，因此，人类正常组织端粒长度随年龄增加而缩短。二是端粒酶。端粒酶是一种反转录酶，激活时可以端粒酶 RNA 组分为模板，TERT 催化新的端粒重复序列不断延伸，因而保持或延长端粒长度。正常体细胞端粒酶缺乏，因此随着细胞分裂，端粒不断缩短，最终出现衰老。而 85%～90% 的肿瘤细胞端粒酶呈阳性，因此，肿瘤细胞呈“永生化”，不仅可无限分裂，而且可保持端粒长度不变。种族及遗传因素亦可影响端 粒长度，特别是 和 X 连锁相关[2]。此外端粒 的长度还受到其他因素的影响，如氧化应激、DNA 损伤等，均可使端粒长度缩短。

3 端粒长度与心血管疾病

心血管疾病发病率随着年龄的增加不断升高，属增龄性疾病。近年来的研究发现，冠心病、心力衰竭、高血压等心血管疾病的病理过程中均伴有不同程度的氧化应激和持续炎症反应，这些因素均可以导致端粒缩短。由于心血管组织样本不易获得，而研究证实，外周血白细胞端粒的长度和心血管组织端粒的长度有较好的相关性[3]， 目 前 多数研究通过检测外周血白细胞端粒长度研究和心血管疾病的关系。

3.1 动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是和年龄相关的系统性疾病，随着年龄的增加，血管内皮细胞逐渐出现衰老，衰老的内皮细胞功能障碍是促发动脉粥样硬化的重要病理基础。而继发于内皮细胞功能障碍的炎症反应和氧化应激在动脉粥样硬化发 生、 发 展 过 程 中 扮 演 着 重 要 角 色。Minamino 等[4]首 先发现在人类动脉粥样硬化区域有典型的衰老细胞特征，并发现抑制端粒酶可诱导内皮细胞衰老，而促进端粒酶表达可抑制内皮细胞衰老，延长细胞的生长周期。后继的研究发现，冠心病患者冠状动脉内皮细胞端粒长度缩短，推测端粒缩短诱导的内皮细胞衰老可能参与了动脉粥样硬化的发生[5]。 同 时，临床研究也证实了端粒 缩 短 和 动 脉 粥 样硬 化 的 相 关 性。2001 年 Samani 等[6]分 析 了 19 例 冠 心 病患者和 20例健康对照者白细胞端粒长度，结果表明，严重的三支血管病变患者平均端粒长度显著缩短。Mainous等[7]检 测 了 325 名 既 往 无 心 血 管 疾 患 人 群 的 端 粒 长 度 和冠状动脉钙化积分发现冠状动脉钙化严重程度和端粒长度呈负相关。不仅如此，研究还显示，端粒长度和冠状动脉事件之间也有相关性。一项对 383 名患者的回顾性分析显示，早发心肌梗死患者端粒长度显著缩短，发生心肌梗 死的 风 险较 健康 人 群 增 加 2.8～3.2 倍[8]。 在 心血 管健 康研究（Cardiaovascular Health Study）中发现，端粒每缩短1 kb，心肌 梗 死 和卒中的发 生 增 加 3 倍[9]。但这些研 究 多属横断面的，需要更多的纵向研究观察端粒缩短速率和动脉粥样硬化的发生、发展之间的关系。此外，对于动脉粥样硬化和端粒长度的相关性，研究结论也不完全一致。如一项对 163 名男性颈动脉斑块和端粒长度的研究发现外周 血 白 细 胞 端 粒 长 度 和 颈动 脉 粥样 硬 化 明 显 相 关[10]， 但在 Asklepios 研 究 中未发 现 这种相 关 性[11]。 虽 然结论不 尽相同，但多数研究倾向于两者之间有相关性，但其因果关系尚待确定。目前认为动脉粥样硬化患者端粒缩短可能源于：①动脉粥样硬化是一种炎症性疾病，造血干细胞增殖加速取代炎症反应中消耗的白细胞。②端粒结构中富含GGG，对氢自由基的敏感性增加，加速端粒缩短。也有研究认为缩短的端粒长度可能是动脉粥样硬化的原因，因为在有心血管疾病家族史的年轻、健康后代表现出明显的端粒缩短[12]，推测端粒缩短可能是始动因素，通过诱导细胞衰老等途径造成动脉粥样硬化的发生[13]。此外，有研究通过干预端粒及端粒酶系统观察其作为治疗靶点的可能性。Spyridopoulos 等[14]报道体外培养的内皮祖细胞由于 TRF2丢失导致端粒帽状结构破坏呈现衰老的特征，而他汀类药物处理能使 TRF2 表达上调，抑制衰老相关标志物的表达。总的来说，目前的研究提示端粒系统可能是动脉粥样硬化干预的靶点，但这些研究多处于基础研究阶段，需更多研究证实。

3.2 高血压

衰老是高血压的一个重要危险因素。目前的研究提示衰老引起内皮生物活性分子的合成受损，导致内皮功能障碍及血管收缩可能在高血压发病过程中具有重要作用。同时近年来的研究显示，高血压发生、发展过程伴随血管氧化应激。动物实验方面，自发性高血压动物模型和端粒TERC 敲除小鼠模型为研究端粒长度和高血压的关系提供了帮助。在自发性高血压小鼠上观察到：在发展到高血压之前，主动脉中端粒酶的活性增强、端粒长度增加、细胞增殖能力增强，但发展到高血压后出现内皮祖细胞端粒酶活性降低，衰老加速[15]。据此推测，早期端粒酶活性增强及端粒长度增加导致内膜血管平滑肌增生是高血压早期血管重塑的表现。随着氧化应激时间延长，端粒酶活性降低，端粒长度缩短加速，出现细胞衰老[16]。在 TERC 敲除小鼠中也观察到除表现为显著的端粒缩短外，还伴随高血压及反应性氧自由基产生增加[17]。这些结果提示端粒缩短及氧化应激在高血压发生中具有重要作用。临床研究也发现，高血压患者较血压正常者端粒明显缩短[18]。在风险预测和靶 器 官 损 害方 面， 杨 志 伟 等[18]对 388 个 高 血 压和 379 个健康人群 5年的随访显示，短端粒者发生冠心病比例增加，端粒缩短是冠心病独立的危险因素。左心室质量和左心室厚度是高血压靶器官损害的主要指标，Framingham 研究[19]观察了高血压患者和健康对照者端粒长度，发现高血压患者中左心室质量与白细胞端粒长度相关，但也有研究认为端粒长度和左心室质量之间可能没有直接的相关性，他们之间的联系可能是通过第三个未检测的因素如氧化应激等产生的间接联系[20]。因此，有待更多的研究进一步明确两者的关系。

3.3 心力衰竭

心力衰竭是大多心血管疾病发展的结局。近年来的研究提示，慢性心力衰竭患者机体处于长期的慢性氧化应激和持续的低度炎症状态。心力衰竭发生的易感性及其发生、发展在不同人群中差异很大，用传统的危险因素的影响不能完全解释这种差异。研究发现，DNA损伤的积累和端粒缩短会使心肌细胞衰老和凋亡增加，进而引起有功能的心肌细胞减少，导致心功能障碍。因此，端粒长度的差异和心力衰竭之间的关系，可能有助于解释个体之间心力衰竭临 床 表 现的 差异[21]。Van 等[22]检 测了 620 名 NYHA 心 功能 II～IV 级的心力衰竭患者及 183 名健康人群的端粒长度，发现心力衰竭患者端粒长度显著缩短，且缩短的程度和心力 衰 竭严 重 程 度 相关。Collerton 等[23]研究 了 端 粒 长度 和左心室射血分数（LVEF）的关系，发现端粒缩短和 LVEF降低相关。同时，端粒长度在心力衰竭预后方面也有重要价 值。Van 等[24]对 NYHA 心 功 能 II～IV 级 的 心 力 衰 竭 患者检测了端粒长度，并进行了 18个月的随访研究。结果显示，端粒缩短者主要终点事件（心力衰竭死亡或住院）的风险增加，在调整了性别、年龄、BNP等参数后，端粒缩短仍然是死亡或住院的危险因素[25]。但端粒缩短和心力衰竭之间的因果关系尚不清楚。一方面，受遗传、环境等因素的影响，端粒缩短可导致心力衰竭，如端粒 TERC 敲除小鼠，随着端粒缩短，逐渐出现心力衰竭表现；另一方面，心力衰竭伴随的相关改变，如慢性炎症、氧化应激或心力衰竭本身可能导致端粒缩短。和动脉粥样硬化与端粒的相关性研究相似，研究结论也不相一致。最近 Raymond 等[26]比较了扩张型心肌病患者和健康非洲黑人的端粒长度，发现平均相对端粒长度和扩张型心肌病或其严重性无关，和Van 等[22]的 结 论 相 反。 作者 推 测 结 论 不 同 可能 是 由 于 入组患者的疾病谱和种族的差异及横断面资料的缺陷所致。因此，有待大规模的、特别是纵向的研究给予解释。

3.4 心血管其他危险因素

心血管的相关危险因素，如糖尿病[27]、吸烟[28]、胰岛素抵抗[29]等，相关的研究均提示和端粒长度呈负相关，因为这些危险因素都使机体处于氧化应激及低度炎症状态，且不同的危险因素互相协同，加剧端粒缩短和机体衰老，推动心血管疾病的发展进程。而危险因素的控制可减轻机体的氧化应激，减慢端粒缩短，延缓心血管疾病的进展。

4 问题与展望

尽管端粒长度和心血管疾病关系的研究取得不少进展，但仍有许多问题亟待解决。一是端粒长度和心血管疾病的因果关系。尽管许多研究证实两者之间的相关性，但端粒缩短是心血管疾病的原因还是结果，抑或是心血管疾病发生、发展过程中的附带现象尚不明确。因为目前的研究多属横断面的，纵向研究评估端粒缩短的速率和心血管疾病的关系，特别是通过干预端粒长度观察对心血管疾病影响的研究较少。二是端粒长度受到许多因素的影响，包括遗传和环境因素，对不同种族、不同人群的研究得出的结论也不尽相同，使得端粒长度和心血管疾病的关系更为复杂。三是外周血白细胞端粒长度能否真正代表心血管组织的端粒长度。尽管多数研究倾向其一致性，但也有研究认为端粒长度影响因素太多，并不能真正代表心血管组织的端粒长度。四是端粒长度检测方法的不统一。除了传统的 Southern blot方法 外，近 年 来 又 采用了实时荧 光 定 量PCR、荧光原位杂交等方法，尽管有研究认为不同方法得到的端粒长度是一致的，但也有一些争议，认为不同的研究方法得出的结论不是很一致。基于以上问题，未来的研究主要包括：①除了需要横断面的研究，更需要一些大样本的、纵向研究以明确端粒长度，特别是端粒长度变化和心血管疾病的发生、发展的关系以及评估端粒长度作为心血管危险分层和风险预测的效能；②需要更多地评估外周血白细胞或是其家族（如单核细胞、中性粒细胞等）端粒长度和心血管组织端粒长度的一致性，找到能真正代表心血管组织端粒长度的外周组分；③规范和改进检测端粒长度的不同方法，确保检测结果的真实可信。相信随着研究的深入，如能证实端粒和心血管疾病之间的因果关系，端粒系统可望成为心血管疾病干预的新靶点。

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2013-07-30）

（编辑：王宝茹）

100037 北京市，北京协和医学院 中国医学科学院 阜外心血管病医院 急重症中心

黄毕 博士研究生 主要研究方向：心血管急重症 Email:huangbi120@163.com 通讯作者：杨艳敏 Email:yymwin@gmail.com

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1000-3614（2013）07-0555-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2013.07.022