曾剑锋 赵占锋 刘全红

广西中医药大学，广西 南宁 530000

糖尿病肾病中西医治疗进展

曾剑锋 赵占锋 刘全红

广西中医药大学，广西 南宁 530000

糖尿病肾病 （DV）是全球性的公共健康问题，其患病率和死亡率不容忽视。研究表明肾素—血管紧张素—醛固酮（RAAS）阻滞剂（ACEI/ARBs）能延缓DN的发展，降低DN病人的死亡率，是目前延缓DN病程的主要用药。除RAAS阻滞剂，一些试验性治疗，天然药物也被尝试用于DN的治疗，但疗效及作用机理尚不十分明确，尚需要通过更多的研究去证实。本文就DN的药物治疗进展进行综述。

糖尿病肾病；药物治疗；RAAS阻滞剂；天然药物

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病的主要慢性并发症之一，在糖尿病人群中的发生率约为20%～40%［1］。近年随着糖尿病患者的快速增长，DN的发病率逐年上升，已成为终末期肾病的主要原因之一。Packham等［2］发现，一旦病人出现显著的蛋白尿和肾小球滤过率的下降，平均近3年的随访期后约20%的病人进入终末期肾病阶段，需要进行透析治疗。在我国，DN导致终末期肾病发生的比例也逐年上升［3］。

当前，控制血糖、血压，纠正代谢紊乱及肾素－血管紧张素－醛固酮系统（renin－angiotensin－aldosterone system，RAAS）阻滞剂的使用已经成为糖尿病肾病治疗的重要部分。同时，针对炎症、氧化应激等不同机制而进行药物干预的临床研究逐步增多。本文就糖尿病肾病的药物临床治疗的最新进展予以综述。

1 RAAS阻滞剂

目前，RAAS阻滞剂应用于DN在减少蛋白尿、延缓肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）的下降、血压控制和终点事件等方面的临床疗效研究较为充分。迄今为止，血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（Angiotensin II receptor blockers，ARBs）两类肾素血管紧张素系统阻滞剂均是被证明有效的降蛋白尿和延缓肾病损害的药物［4］。

1.1 血管紧化素转换酶抑制剂（ACEI） 目前观点认为，糖尿病患者从出现微量蛋白尿起，无论有无高血压均应服用ACEI，该类药通过血压依赖性肾小球血液动力学效应、非血压依赖性肾小球血液动力学效应及非肾小球血液动力学效应而有效地减少尿蛋白及保护肾功能。最新的循证医学证据强有力地支持ACEI类药物对糖尿病肾病患者的益处［5］。

1.2 血管紧张素Ⅱ受体拮抗药（ARBs） 本世纪初一些高水平的临床试验研究［6－7］，均支持ARBs类药物在防治早期DN上的疗效。近年来对相关药物的研究日趋深入。多项研究［8－10］提示，在微量白蛋白期及时应用ARBs干预可以有效延缓病情进展。Holtkamp等［11］研究认为，RAAS阻滞剂阻断血管紧张素II的活性之后可以使肾小球高滤过状态好转。Nielsen等人［12］的一项双盲、随机的交叉设计临床试验结果表明：厄贝沙坦可以降低糖尿病肾病伴微量蛋白尿病人的肾小管损伤标志物－肾脏损伤分子1（Kidney injury molecule 1，KIM1）的水平，这提示厄贝沙坦对肾脏的保护机制并不单一。而Evans M等人［13］研究认为，厄贝沙坦对糖尿病肾病患者的肾小球滤过率改善作用并不能完全用血压和蛋白尿的降低两原因完全解释，其对肾脏的保护机制有必要进一步研究。

1.3 ACEI和ARBs联合应用 有研究认为联合ACEI和ARBs对于微量白蛋白尿的治疗效果好于单独用药。在一项开放的观察性研究中，患者接受替米沙坦联合雷米普利治疗后尿蛋白下降幅度更加显著。研究者还着重指出DM合

并大量蛋白尿患者对于联合治疗的敏感性好于微量白蛋白尿的患者［14］。但是，根据ONTARGET研究报告［15］，联合用药明显增加低血压、晕厥的发生率。并且，联合用药与单独用药相比也并不进一步改善心血管事件、心肌梗塞和中风这些终点事件的发生率。

1.4 肾素抑制剂 有研究［16－17］表明在ARBs类药物的基础上加用肾素抑制剂阿利吉仑（Aliskiren）能进一步降低蛋白尿，并且阿利吉仑的肾脏保护作用是非血压依赖性的［16］。

1.5 醛固酮受体拮抗剂 陈辉等［18］使用螺内酯片治疗Ⅲ、Ⅳ期糖尿病肾病患者，明显减少了蛋白尿排泄，从而减慢了糖尿病肾病的进展过程。目前认为醛固酮受体拮抗剂除作用于RAAS外，还可能通过抑制MCP－1趋化因子的过度表达，改善糖尿病肾病患者的炎症病变，延缓糖尿病肾病的进展。

1.6 选择性维生素D受体激动剂（帕立骨化醇） 维生素D被认为是RAAS的负性调节因子，目前认为，帕立骨化醇可降低肾素、肾素受体、血管紧张素原和1型血管紧张素受体的表达，，从而改善RAAS平衡，发挥肾脏保护作用。D.de Zeeuw等［19］完成的一项多中心、双盲、安慰剂对照研究，评估了帕立骨化醇能否进一步减少已接受ACEI或ARBs治疗的糖尿病肾病患者的蛋白尿。结果显示，在糖尿病肾病患者中，帕立骨化醇联合ACEI或ARBs可安全减少蛋白尿。然而，该试验采用的终点指标不完全可靠。研究者也认为该药物仍需要更多研究进行长期大规模随访，并选择更可靠的终点事件来观察其长期安全性。

2 Bardoxolone

三萜类化合物Bardoxolone具有抗氧化及炎症调节的药理学效应。美国德州大学的一个小样本的临床试验中［20］，处于中重度病情的糖尿病肾病患者服用该药物后，血肌酐和尿素氮降低，未观察到显著的肝肾毒性。另一个临床试验［21］进同样证实了Bardoxolone对糖尿病肾病患者病情的改善作用，但其副作用也开始引起关注。为进一步评估该药物的效果及安全性，一项纳入1600名成年糖尿病肾病患者的药物临床试验于2011年6月开始，所有患者接受标准治疗，治疗组同时使用Bardoxolone 20mg/天与安慰剂组进行对照，为期2年。然而，在2012年11月阶段性临床数据汇总后，由于独立的审核委员会提出的安全性问题，Bardoxolone的III期试验（BEACON）宣布终止［22］。

3 天然草药提取物

3.1 水飞蓟素 研究表明，水飞蓟素具有抗氧化应激［23］、影响炎症调节因子［24－25］及抗肾间质纤维化［26］等作用。Fallahzadeh等［27］完成的一项随机、双盲的临床试验中，60名慢性肾功能不全三期的2型糖尿病肾病患者随机分为治疗组和安慰剂组，两组病人都已服用ACEI或ARBs 6个月以上，治疗组加用水飞蓟素，治疗周期3个月。试验结果显示：治疗组较对照组能更显著的降低尿白蛋白－肌酐比率。尽管是单中心临床试验且样本量较小，但水飞蓟素仍显示出明显的肾脏保护作用和良好的安全性。

3.2 阿魏酸钠 阿魏酸钠是中药川芎的有效活性物质，通过拮抗内皮素的表达，调节内源性血管活性物质平衡。王宏天等［28］用阿魏酸钠与ARBs药物联合应用治疗2型糖尿病肾病Ⅲ期患者，结果与单用ARBs药物相比，治疗组疗效更显著。研究者认为阿魏酸钠能降低蛋白尿、改善肾功能，并且有可能延缓肾脏纤维化进程的作用。

3.3 银杏提取物 （银杏总黄酮） 近年来国内多项研究［29－33］采用ARBs类药物与银杏达莫注射液 （银杏总黄酮）联合治疗2型糖尿病肾病，结果显示联合使用有较好的疗效。白志勋等［34］回顾近10年符合要求的9篇随机对照临床研究文献，使用Meta分析方法评价银杏达莫联合ARBs对糖尿病肾病的治疗效应，结果表明，银杏达莫与ARBs联合用药治疗组在降低尿微量白蛋白排泄率、24h尿蛋白、尿白蛋白、血肌酐等临床指标疗效优于单用ARBs组。研究者同时指出，由于样本数较少，相关文献存在一定方法学问题，尚需要严格设计的大样本临床研究加以证实。

3.4 百令胶囊 （天然虫草菌丝提取物） 娄鹏华等［35］采用百令胶囊联合缬沙坦治疗早期糖尿病肾病，结果显示两药联合能更显著的降低尿白蛋白排泄量，改善肾功能。研究者认为虫草菌丝提取物通过减轻肾小球内压力，降低肾小球跨壁毛细血管静水压，减轻肾小管高滤过等机制起作用。

4 中药复方研究

国内中药复方临床研究较多，积累的临床记录丰富。中药复方主要遵循传统中医药理论辨证施治，方药、治法多样。

李青等［36］评价中西医结合治疗糖尿病肾病的疗效及其安全性，探讨DN中医辨证用药规律。中医辨证论治DN主要使用益气滋阴、活血化瘀类药物。根据患者随访期间的暴露因素分为中西医结合组和西医组。研究结果表明，常规西医治疗联合中医辨证论治，能降低患者部分时点的血肌酐水平。随访期间未见肝功能、血常规异常及严重不良事件，具有良好的安全性。王镁等［37］对2000年～2010年国内发表的中药复方治疗糖尿病肾病的文献进行的分析结果表明，补虚类中药与活血化瘀药之和占所用药物半数以上，扶正固本，活血化瘀是中医治疗本病的主要方法。

5 讨论

就现有临床证据而言，ACEI和ARBs是DN的有效治疗药物，在此基础上的联合用药可能会有更好的疗效。随着对DN发病机制的研究深入，可以预见更多的治疗药物将被开发应用。对于新药研究，安全性和临床疗效同样重要，并且在评估疗效时需要对临床试验的终点指标有更好的设定。在天然药物提取物及中药复方临床研究方面，目前的问题主要有：首先，现有研究对于药物种类、药物剂量以及疗程的确定则没有统一的规范，相当部分的文献存在方法学问题，并且，由于影响疗效的因素非常多，许多临床报道对观察对象的排除标准、合并情况没有合理的说明，因此，得到的阳性结果可靠程度较低。其次，对于天然药物而言，大多数成分复杂，有效成分及有效剂量尚不完全明确［38］。另外，既往的研究经验表明，一些小样本下观察

到的结果并不能在大样本的临床试验中被证实［39］；最后，大部分研究选取的观察指标多为实验室指标，但未能设定合适的临床终点指标，影响了临床疗效的判定。

［1］Dronavalli S，Duka I，Bakris GL.The pathogenesis of diabetic nephropathy［J］.Nat Clin Praet Endocrinol Metab，2008（8）：444－452.

［2］Packham DK，Alves TP，Dwyer JP，Relative incidence of ESRD versus cardiovascular mortality in proteinuric type 2 diabetes and nephropathy：results from the DIAMETRIC（Diabetes Mellitus Treatment for Renal Insufficiency Consortium）database［J］.Am J Kidney Dis，2012，59（1）：75－83.

［3］陈志宏.糖尿病肾病发病机制研究进展［J］.承德医学院学报，2010，27（2）：184.

［4］P.Ruggenenti，P.Cravedi，G.Remuzzi.The RAAS in the pathogenesis and treatment of diabetic nephropathy［J］.Nature Reviews Nephrology，2010，6（6）：319-330.

［5］Lv J，Perkovic V，Foote CV，et al.Antihypertensive agents for preventing diabetic kidney disease.Cochrane Database Syst Rev［J］.2012 Dec 12；12：CD004136.

［6］Brenner BM，Cooper ME，de Zeeuw D，et al.Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy［J］.N Engl JMed，2001，（12）：861－9.

［7］Lewis EJ，Hunsicker LG，Clarke WR，et al.Renoprotective effect of the angiotensin－receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes［J］.N Engl J Med，2001，345（12）：851－860.

［8］Hailer H，Ito S，Izzo JL，et aI.Olmesartan for the delay or prevention of microalbuminuria in type 2 diabetes［J］.N Engl J Med，2011，364：907—917.

［9］Schmieder RE，Bakris G，Weir MR.Telmisartan in incipient and overt diabetic renal disease［J］.J Nephrol，2011，24：263—273.

［10］Grassi G.The ROADMAP trial：Olmesartan for the delay or prevention of microalbuminuria in type 2 diabetes［J］.Expert Opin Pharmacother，2011，12：2421－2424.

［11］Holtkamp FA，Zeeuw D，Thomas M C，et al.An acute fall in estimated glomerular filtration rate during treatment with losartan predicts a slower decrease in 1ong－term renal function［J］.Kidney Int，2011，80：282－287.

［12］Nielsen SE，Rossing K，Hess G，et al.The effect of RAAS blockade on markers of renal tubular damage in diabetic nephropathy：u－NGAL，u－KIM1 and u－LFABP［J］.Scand JClin Lab Invest，2012，72（2）：137－42.

［13］Evans M，Bain SC，Hogan S，et al.Irbesartan delays progression of nephropathy as measured by estimated glomerular filtration rate：post hoc analysis of the Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial［J］.Nephrol Dial Transplant.2012，27（6）：2255－2263.

［14］Anantharaman R，Bhansali A，Bhadada SK，et al.Anti－albuminuric efficacy of a combination of angiotensin converting enzyme inhibitor＆angiotensin receptor blocker in type 1 DM with nephropathy［J］.Indian J Med Res，2010，132：42－47.

［15］Yusuf S，Sleight P，Anderson C，et al.Telmisartan，Ramipril，Both in Patients at High Risk for Vascular Events［J］.N Engl JMed，2008，358：1547－1559.

［16］Parving HH，Persson F，Lewis JB，et al.Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy［J］.N Engl JMed，2008，358：2433－2446.

［17］F.Persson，P.Rossing，H.Reinhard etal.Renal effects of aliskiren compared with and in combination with irbesartanin patients with type 2 diabetes，hypertension，and albuminuria［J］.Diabetes Care，2009，32（10）：1873 -1879.

［18］陈辉，周道远，覃丹平，等.醛固酮受体拮抗剂治疗糖尿病肾病的临床研究［J］.实用医学杂志，2012，28（1）：127－129.

［19］D.de Zeeuw，R.Agarwal，M.Amdahl，et al.Selective vitamin D receptor activation with paricalcitol for reduction of albuminuria in patients with type2 diabetes（VITAL study）：a randomised controlled trial［J］.The Lancet，2010，376（9752）：1543－1551.

［20］P.E.Pergola，M.Krauth，J.W.Huff，et al.Effect of bardoxolone methyl on kidney function in patients with T2D andstage 3b－4 CKD［J］.American Journal of Nephrology，2011，33（5）：469－476.

［21］P.E.Pergola，P.Raskin，R.D.Toto，et al.Bardoxolone methyl and kidney function in CKD with type 2 diabetes［J］.N Engl JMed，2011，365（4）：327-336.

［22］Bardoxolone methyl evaluation in patients with chronickidney disease and type 2 diabetes：the ocurrence of renalevents（BEACON），Identifier：NCT01351675.

［23］Faruk Turgut，Omer Bayrak，Farhat Catal，et al.Antioxidant and protective effects of silymarin on ischemia and reperfusion injury in the kidney tissues of rats［J］.Int Urol Nephrol，2008（40）：453－460.

［24］Tyagi A，Singh RP，Ramasamy K，et al.Growth inhibition and regression of lung tumors by silibinin：modulation of angiogenesis by macrophage－associated cytokines and nuclear factor－kappaB and signal transducers and activators of transcription 3［J］.Cancer Prev Res（Phila Pa），2009，（2）：74？83.

［25］Tai KY，Shieh YS，Lee CS，et al.Axl promotes cell invasion by inducing MMP－9 activity through activation of NF－kappaB and Brg－1［J］.Oncogene，2008，（27）：4044？4055.

［26］韩玫瑰，郭勇，韩子明.水飞蓟素对大鼠肾小管间质纤维化的影响及其作用机制探讨［J］.细胞与分子免疫学杂志，2011，27（3）：339－340.

［27］Fallahzadeh MK，Dormanesh B，Sagheb MM，et al.Effect of addition of silymarin to renin－angiotensin system inhibitors on proteinuria in type 2 diabetic pateints with overt nephropathy：a randomized，double－blind，placebo－controlled trial［J］.Am J Kidney Dis，2012，（60）：896－903.

［28］王宏天，马继伟，郭小华，等.内皮素拮抗剂阿魏酸钠联合奥美沙坦治疗早期糖尿病肾病的研究 ［J］.中国中西医结合肾病杂志，2012，13（11）：981－983.

［29］张信光，支伊芬，张伟.厄贝沙坦联合银杏达莫对糖尿病肾病疗效的观察［J］.浙江临床医学，2009，11（5）：508－509.

［30］王晓文，张晓林，徐元华，等.氯沙坦联合银杏达莫治疗早期糖尿病肾病疗效观察［J］.现代中西医结合杂志，2010，19（31）：3393－3394.

［31］许志华，董明霞，孔凡鑫，等.替米沙坦联合银杏达莫治疗2型糖尿病早期肾病32例［J］.中国使用医刊，2010，37（1）：69－70.

［32］王其柱.银杏达莫联合厄贝沙坦治疗糖尿病肾病的临床疗效 ［J］.中国医药科学，2011，1（10）：28－29.

［33］邹冬侠，张腊梅.银杏达莫注射液联合厄贝沙坦治疗早期糖尿病肾病的疗效观察［J］.现代医药卫生，2011，27（12）：1770－1772.

［34］白志勋，杨亦彬.银杏达莫与ARB联合治疗糖尿病肾病的Meta分析［J］.2012，35（1）：30－33.

［35］娄鹏华，龙新胜，李磊本.缬沙坦联合百令胶囊治疗早期糖尿病肾病临床观察［J］.实用医学杂志，2010，26（20）：3780－3782.

［36］李青，张惠敏，费宇彤，等.中西医结合治疗糖尿病肾病多中心前瞻性队列研究［J］.中国中西医结合杂志，2012，（3）：317－322.

［37］王镁，于佳妮，王岩.中药复方治疗糖尿病肾病现代文献研究方法和用药规律初探［J］.中国中西医结合肾病杂志，2011，12（3）：259－260.

［38］Meyers CM，Briggs JP.Silymarin for diabetic nephropathy：the challenges of botanical product research［J］.Am J Kidney Dis.2012，60（6）：887－889.

［39］Fried MW，Navarro VJ，Afdhal N，et al.Effect of silymarin（milk thistle）on liver disease in patients with chronic hepatitis C unsuccessfully treated with interferon therapy：a randomized controlled trial［J］.JAMA.2012，308（3）：274－282.

The Review of Pharmacotherapy for Diabetic Nephrology

Zeng Jianfeng
Guangxi Traditional Chinese Medical University Nanning，China 530000

DN remains a major global public health burden associated with substantial morbidity and mortality.RAAS blockade is the mainstay of current therapy to slow progression of diabetic CKD，but this strategy is frequently not enough.Recent advances，including standard treatment in pharmacotherapy，such as RAAS－blocking drugs，and experimental treatments，also botanical products，et al.are mentioned.In addition，all application of these drugs which means Current and future strategies for DN are reviewed.For now，consolidating evidences of the benefits in patients with DN who received the ACEI/ARBs treatment are found in recent studies.Unfortunately，the effects of other drug classes in treating DN have not been very clear yet.In brief，ACEI/ARBs were found to prevent new onset and death in DN，and could therefore be used in this population.More data are needed to clarify the role of other drug classes in treating DN.

Diabetic Nephrology Pharmacotherapy RAAS－blocking drugs Botanical products

R587.1

A

1007－8517（2013）10－0038－03

2013.03.29）

曾剑锋，主治医师，广西中医药大学2011级在读硕士研究生。研究方向：中西医结合肾脏病的诊治。