梁 恒 韩江全 李继中 林冬融 杨珍英

遵义医学院第五附属（珠海）医院，广东珠海 519100

MMP-9、hs-CRP、BNP、S-100 和 DD对急性缺血性脑卒中患者预后的影响

梁 恒 韩江全 李继中 林冬融 杨珍英

遵义医学院第五附属（珠海）医院，广东珠海 519100

目的 观察MMP-9、hs-CRP、BNP、S-100和DD对急性缺血性脑卒中（AIS）患者预后的影响。 方法 选取确诊为AIS的患者53例，检测MMP-9、hs-CRP、BNP、S-100和DD水平并进行随访，采用SAS 9.1.3统计学软件包Kaplan-Meier法进行生存分析，采用Cox回归进行单因素分析和Cox逐步回归进行多因素分析，研究各指标对AIS预后的影响。 结果 单因素Cox回归分析显示，年龄和性别对AIS预后无影响（P＞0.05）；多因素Cox逐步回归分析结果显示，MMP-9、hs-CRP、BNP、S-100和DD是AIS预后的危险因素 （P＜0.05），尤其是S-100对AIS预后影响最大。 结论 MMP-9、hs-CRP、BNP、S-100和DD与AIS预后密切相关，尤其以S-100影响最为显著。

急性缺血性脑卒中；生物标志物；生存率；预后

急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）是一种常见的脑血管疾病，是引起死亡或者残疾的重要原因[1]，并且在发展中国家或者医疗资源相对缺乏的地区，该疾病的死亡率和致残率处于上升趋势[2-3]。AIS的诊断和预后的判断主要依赖于影像学检查，但是目前国际上关于AIS生物标志物（biomarker）的研究为临床提供了另外一种可能：从实验室检查的角度快速检测AIS相关的生物标志物，从而对AIS做出及时的诊断。这些标志物主要来自于组织损伤过程释放的小蛋白分子，特别是脑源性的小蛋白分子，其中，不少标志物已经成功应用于其他疾病的辅助诊断，如肌钙蛋白、肌酸激脢（CK-MB）、D-二聚体（D-dimer， DD）和 B 型利钠肽（B-type natriuretic peptide，BNP） 在心肌缺血 （myocardial ischemia，MI）、肺动脉栓塞（pulmonary embolism，PE）和充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）的评估中都起到了重要作用[4]。Reynolds[5]对224例卒中患者（其中82例为脑梗死）和214名健康人血样中的50种生化指标进行ELISA检测发现，卒中患者S-100（星形胶质细胞活化标志物）、β-神经营养生长因子、高敏性C反应蛋白（hs-CRP）表达明显高于健康人。相关研究也提示基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP-9）、BNP、DD和S-100在判断急性脑梗死患者的预后上有着特殊的价值[6]。本实验拟在临床水平研究这些生物标志物对AIS预后的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2011年1月～2012年6月于遵义医学院第五附属（珠海）医院神经内科经影像学诊断后确诊为AIS的住院患者53例，平均年龄67.17岁，男30例，女23例。

1.2 入选标准和排除标准

入选标准参照李建章[7]的标准。排除标准：①影像学提示有脑梗死或者脑出血；②严重糖尿病患者；③有严重心脏病患者；④认知功能障碍不能配合检查者。

1.3 研究方法

所有患者MR检测仪器均为Hitachi Apero（0.4t）；CT检测仪器为Simens SOMATOM。所有患者均行横断面扫描，根据需要行冠状及矢状面扫描。hs-CRP检测采用韩国 i-CHROMA Reader免疫荧光分析仪，单位为mg/L；DD检测由本院检验科在全自动免疫分析仪（Hitachi 7060 Automatic Analyzer）上完成，单位为 ng/L。MMP-9、BNP 和 S-100 的检测使用商品化的ELISA试剂盒（上海丰翔生物科技有限公司提供，批号：201203），其单位分别为 mg/L、μg/L、ng/L。

1.4 统计学方法

使用SAS 9.1.3统计学软件进行数据分析，采用Kaplan-Meier生存分析法分析生存率；采用Cox回归分析进行单因素分析，采用Cox逐步回归法进行多因素分析，判断各指标对AIS预后的影响。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 Kaplan-Meier生存分析

采用Kaplan-Meier生存分析绘制患者生存曲线。从曲线中可知，AIS患者发病0～5 d生存率较高，14 d后的生存率为67%。见图1。

2.2 单因素Cox回归分析

从单因素Cox回归分析结果中可以看出，年龄和性别与AIS无关， 差异无统计学意义 （P＞0.05）；MMP-9、hs-CRP、BNP、S-100和DD 5个变量与AIS的预后可能有关，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.3 多因素逐步Cox回归分析

多因素逐步Cox回归分析结果显示，MMP-9、hs-CRP、BNP、S-100和DD 5个指标均为AIS的预后的危险因素（P＜0.05）。 从结果上来看， 其危险度 S-100＞MMP-9＞DD＞hs-CRP＞BNP，S-100的危险度最高，也就是说S-100对AIS的预后影响最大。见表2。

表1 单因素Cox回归分析结果

3 讨论

目前，脑梗死仍为较难治疗的疾病之一，关于AIS的研究也成为热门话题[8]。Laskowitz[9]认为，MMP-9、BNP、DD 和 S-100是脑梗死的生物标记，对诊断脑梗死和预测脑梗死的发生有着重要的价值。同时，对于AIS生物标志物的研究也提示了，这些小蛋白分子在判断AIS患者的预后上有着特殊的价值[6]。关于MMP-9以及hs-CRP在脑梗死发作后的动态变化已经有了较多的研究，这些研究表明，MMP-9以及hs-CRP在脑梗死发作后明显升高[10-11]。常玉荣等[12]研究发现，脑梗死发作后，DD含量明显升高，其原因是血栓前存在着明显的高凝状态。陈梅玲等[13]的研究也支持这一结论。

表2 多因素逐步Cox回归分析结果

尽管目前对生物标志物的研究很多[14]，但是就目前的研究来看， 关于 MMP-9、hs-CRP、BNP、S-100和 DD 与 AIS预后的关系还未见明确报道。本实验采用Kaplan-Meier法对AIS患者进行了生存率的分析，采用Cox回归进行单因素分析和Cox逐步回归进行多因素分析，旨在筛选出与AIS预后相关的因素。结果表明，年龄和性别与AIS预后无关 （P＞0.05）；MMP-9、hs-CRP、BNP、S-100 和 DD 均与 AIS 患者的预后密切相关（P＜0.05），尤其是以S-100与AIS的关系最为密切，这一结果为临床医生治疗AIS提供了方向。

[1]Murray CJ，Lopez AD.Mortality by cause for eight regions of the world：Global Burden of Disease Study[J].Lancet，1997，349（9061）：1269-1276.

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[6]Whiteley W.Blood markers for the prognosis of ischemic stroke：a systematic review[J].Stroke，2009，40（5）：380-389.

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[8]郭道骝.急性脑卒中129例临床病因分析[J].中国医药导刊，2011，13（11）：1851-1852.

[9]Laskowitz DT.Clinical usefulness of a biomarker-based diagnostic test for acute stroke：the Biomarker Rapid Assessment in Ischemic Injury（BRAIN） study[J].Stroke，2009，40（1）：77-85.

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[12]常玉荣，薄海美，孙尚帛，等.急性脑梗死患者血栓前状态实验室检测指标的临床意义[J].现代预防医学，2010，37（20）：3948-3949.

[13]陈梅玲，林小慧，曾爱源.青年脑梗死患者血栓前状态的研究[J].医学信息：中旬刊，2011，24（7）：3234-3235.

[14]柳晓红.血尿酸、纤维蛋白原与急性缺血性脑卒中的相关性分析[J].中外医学研究，2012，10（10）：20-21.

Influence of MMP-9,hs-CRP,BNP,S-100 and DD on the prognosis of patients with acute ischemic stroke

LIANG Heng HAN Jiangquan LI Jizhong LIN Dongrong YANG Zhenying
The Fifth Affiliated Hospital(Zhuhai)of Zunyi Medical College,Guangdong Province,Zhuhai519100,China

Objective To observe the influence of MMP-9,hs-CRP,BNP,S-100 and DD on the prognosis of patients with acute ischemic stroke.Methods 53 cases of patients who were diagnosed with AIS were selected.MMP9,hs-CRP,BNP,S-100 and DD levels of patients were detected and all of them were followed up.SAS 9.1.3 software and Kaplan-Meier method were adopted to analyze the survival rate;Cox regression was adopted to carry out univariate analysis and Cox stepwise regression was adopted to carry out multivariate analysis.Then the influence of various indexes in the study on the prognosis of AIS was researched.Results Univariate Cox regression analysis showed that age and gender had no effect on the prognosis of AIS (P＜0.05);multivariate Cox stepwise regression analysis results showed that MMP-9,hs-CRP,BNP,S-100 and DD were the risk factors for the prognosis of AIS(P＜0.05),especially S-100 had the biggest influence on the prognosis of AIS.Conclusion MMP-9,hs-CRP,BNP,S-100 and DD are closely related to the prognosis of AIS,especially of S-100.

Acute ischemic stroke;Biomarkers;Survival rate;Prognosis

R743.3

A

1673-7210（2012）08（b）-0022-02

广东省珠海市卫生局医学科研立项资助项目 （项目编号：2011081）。

梁恒（1973-），男，大学本科，学士学位，主治医师，主要从事神经内科临床工作。

2012-06-13 本文编辑：程 铭）