李 兴，李广平，赵亚楠，王媛媛

（天津医科大学第二医院心脏科，天津300211）

急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是在冠状动脉粥样硬化基础上，病变斑块不稳定，继而破裂，血栓形成，导致冠状动脉完全或不完全闭塞性血栓急性病变而引起的临床综合征。它可以分成ST段抬高型（STEACS）和非ST段抬高型（NSTEACS）两种临床类型。目前已经明确动脉粥样硬化是一种炎症性疾病，炎症反应在动脉硬化的发展过程中起着很重要的作用[1-3]。有研究表明，具有较高高敏C反应蛋白（hs-CRP）水平的择期经皮冠脉介入（PCI）术后病人，发生心脏不良事件的概率增加[4]。氯吡格雷具有抗炎并降低患者血中hs-CRP浓度的作用。增加氯吡格雷维持剂量可能较标准维持剂量取得更强的血小板抑制水平，降低hs-CRP浓度并影响临床预后。因此我们观察高维持量（150mg/d）氯吡格雷能否进一步降低非ST段抬高型ACS患者PCI术后hs-CRP水平并评价其安全性。

1 资料与方法

1.1 病例入选标准以及排除标准 共入选2011年9月至2012年3月在我科住院并行PCI治疗的NSTEACS患者100例，高维持剂量组及标准维持剂量组各50例。

1.1.1 入选标准 诊断为非ST段抬高急性冠脉综合征，自身冠状动脉中至少一处狭窄需要接受PCI治疗并适合植入药物洗脱支架的患者，年龄18～75岁。

1.1.2 排除标准 （1）消化性溃疡病史;（2）出血性疾病病史;（3）严重肝、肾损伤，严重肺部感染或其它全身疾病；（4）血小板计数<100×109/L；（5）应用除氯吡格雷及阿司匹林之外的其他抗血小板药物治疗;（6）应用华法林治疗；（7）纽约心功能分级Ⅳ级或心源性休克者。

1.2 研究方法 所有入选患者均在入院时口服阿司匹林及氯吡咯雷300mg，并抽取肘部静脉血测定基线水平hs-CRP浓度，入院后48 h内行择期PCI，术中常规应用普通肝素100U/kg抗凝。将支架置入成功的患者随机分为氯吡格雷高维持剂量组与标准维持剂量组，分别应用氯吡格雷150mg/d及75 mg/d维持量，两组均同时应用阿司匹林100mg/d抗血小板治疗。服药7 d后，再次抽血测定患者hs-CRP浓度。7 d后所有患者均以氯吡格雷75mg/d同时联合阿司匹林100mg/d常规双重抗血小板治疗1年。研究期间所有患者其他疾病的治疗均不变。高血压患者血压控制在140/90mmHg以下，糖尿病患者糖化血红蛋白控制在7%以下。所有患者于术后7 d、30 d时接受门诊或者电话随访，观察临床终点事件。

1.3 观察指标及定义

1.3.1 比较两组之间基线水平hs-CRP浓度和治疗第7天时Δhs-CRP下降水平有无差异。Δhs-CRP下降水平=基线水平hs-CRP浓度－第7天时hs-CRP浓度。

1.3.2 临床终点事件 观察两组全因死亡、致死及非致死性心肌梗死、靶血管血运重建、急性或亚急性支架内血栓形成以及出血情况有无差异，术后缺血性心血管事件（再发心绞痛）有无差异。出血采用TIMI出血分级标准。大量出血指：（1）大量出血导致死亡；（2）腹膜后、颅内或消化道出血；（3）出血导致血红蛋白下降幅度大于50 g/L。颅内出血要求头部CT或MRI证实。轻度出血指：临床上达不到大出血标准的出血事件（如：鼻出血、皮肤淤斑、血肿或肉眼血尿），并引起血红蛋白下降幅度大于30 g/L。

1.4 统计学分析 应用SPSS 17.0软件包进行统计学分析。计量资料用表示，计数资料应用频数及百分率表示。计量资料两组间比较应用独立样本t检验，计数资料比较应用χ2检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 基本临床特征比较 两组临床基本特征包括性别构成、年龄、吸烟、高血压、糖尿病、左室射血分数等方面差异均无统计学意义；接受其他心血管药物治疗如β受体阻滞剂、ACEI、他汀、钙离子拮抗剂等的比例亦无显著差异（表1）。

表1 两组基本临床特征比较Tab 1 The com parison of thebasic clinical features

2.2 冠脉造影术中以及PCI手术特征比较 两组在病变血管、多支病变情况、合并左主干病变以及支架置入情况等方面差异均无统计学意义。

2.3 两组hs-CRP下降程度比较 两组基线水平hs-CRP浓度之间差异无统计学意义。服用氯吡格雷7 d后高维持剂量组的Δhs-CRP下降水平较标准剂量组更为明显（表2）。

2.4 两组临床终点事件比较 术后7 d时随访，两组患者均无死亡及致死或非致死性心肌梗死、靶血管血运重建发生，高维持剂量组无支架内血栓形成，标准维持剂量组有1名（2%）患者发生亚急性支架内血栓形成。两组患者均无大出血发生，高维持剂量组有4名（8%）患者发生轻度出血，标准维持剂量组有2名（4%）患者发生轻度出血。两组在联合终点事件、术后缺血性事件及出血事件发生率的差异均无统计学意义。30 d随访发现，150mg组无联合终点事件发生；75mg组有两名患者死亡（1名死于心源性休克，另1名死于院外，考虑为恶性心律失常），1名患者出现高侧壁心肌梗死，两者差异有统计学意义。150mg组发生心绞痛的例数明显少于75mg组（表3）。

表2 两组基础及服药7 d时Δhs-CRP浓度下降情况比较( ,mg/L)Tab 2 The comparison of thebase and medication 7 dΔhs-CRP concentrations( ,mg/L)

表2 两组基础及服药7 d时Δhs-CRP浓度下降情况比较( ,mg/L)Tab 2 The comparison of thebase and medication 7 dΔhs-CRP concentrations( ,mg/L)

组别高维持剂量组标准维持剂量组P Δhs-CRP浓度下降程度1.86±1.48 1.16±0.87 0.005基础hs-CRP浓度4.49±3.37 4.47±3.54 0.983 n 50 50

表3 两组7 d和30 d临床心血管事件比较Tab 3 The comparison of the7 d and 30 d clinicalcardiovascular events

3 讨论

急性冠脉综合征是由于冠状动脉不稳定粥样斑块破裂，导致急性血栓形成的一组临床综合征。炎症反应在动脉粥样硬化形成、不稳定斑块破裂和急性冠脉综合征的发生发展过程中起着至关重要的作用。血小板在其病程中扮演着重要的角色。斑块破裂导致血小板激活，激活的血小板通过释放炎症介质进而诱导内皮细胞活化，活化的内皮细胞又可以分泌促炎症因子，从而导致局部炎症发生。因此如何抑制激活的血小板功能在急性冠脉综合征的治疗中起着重要的作用。氯吡格雷作为血小板二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂，有着较强的抑制血小板激活的作用，但是其作用效果在一定范围内呈剂量依赖性。在临床实践中，虽然应用了常规剂量的氯吡格雷，仍有一部分人群在PCI术后或围手术期出现了心血管不良事件。这种治疗差异即氯吡格雷抵抗，考虑可能与遗传因素、疾病本身、服用其他药物或依从性差有关。在ACS患者中,氯吡格雷抵抗的比例可高达25%~40%[5]。增加氯吡格雷维持剂量可能会增强其抗血小板作用，减轻抵抗发生。作为机体炎症指标的hs-CRP本身也在血栓形成和动脉粥样硬化斑块形成过程中起一定作用。Haverkate等[6]对2 121例心绞痛病人随访两年发现：CRP大于3.6mg/L时，发生冠脉事件的危险性升高2倍。2003年美国AHA与CDC指南建议将hs-CRP作为预测心血管事件的指标[7]。大量研究证实氯吡格雷除抑制血小板的激活与聚集外，还可通过抑制hs-CRP等炎症介质的生成和表达而起到抗炎和稳定斑块的作用。ISAR-CHOICE2研究[5]表明，与应用75mg氯吡格雷维持剂量相比，150mg的双倍维持剂量可更好地抑制冠心病患者PCI术后30 d内的ADP诱导的血小板增殖。同样，ARMYDA研究[8]也提示，PCI术后患者维持口服氯吡格雷150mg 1个月，可降低氯吡格雷抵抗的发生率，减少炎症反应。在本研究中，连续7 d服用氯吡格雷150mg和75mg后，测得的hs-CRP浓度均较术前降低，但是150mg组的下降程度明显高于75mg组。这表明增加氯吡格雷维持剂量可以更强地抑制血小板功能，进一步减轻患者氯吡格雷抵抗，降低hs-CRP浓度，减轻炎症反应。目前介入治疗可以改善ACS患者血管狭窄，从而减轻或消除临床症状。但是在PCI的治疗过程中，由于器械的扩张可使冠状动脉斑块破裂、破坏内皮的完整性，表达组织因子，凝血途径被启动。术后在损伤处的胶原暴露，血小板与血管内皮释放的vWF等粘连蛋白及炎症因子结合后，进而激活、变形、聚集，启动了血栓形成过程，诱发支架内再狭窄及血栓形成。多项研究显示，增加氯吡格雷负荷量及维持剂量后，可以显著降低PCI术后1个月的心源性死亡、心肌梗死以及支架内血栓的发生率，改善患者临床预后[9]。

本研究表明，术后7 d随访时，两组之间联合终点事件及出血事件的发生率没有统计学意义。术后30 d随访时发现，与常规75mg氯吡格雷维持量相比,150mg氯吡格雷高维持剂量可显著降低患者PCI术后临床心血管联合终点事件（全因死亡、心肌梗死、靶血管血运重建）。而且高维持剂量组在降低术后缺血性心血管事件（再发心绞痛）方面也显著优于标准维持剂量组。另外，两组出血事件的发生率相似。这证实了在NSTEACS患者PCI术后应用150mg氯吡格雷维持量具有很好的可行性和安全性。由于本研究不包含ST段抬高型的ACS患者，因此不能总结高维持剂量氯吡格雷对于这部分患者的获益与否。

本研究证实，对于支架置入的NSTEACS患者增加氯吡格雷维持剂量可以更强的抑制血小板活性，进一步减轻患者的炎症反应,显著增加hs-CRP的下降程度，明显降低术后近期临床心血管联合终点事件发生率且不增加出血的风险。但本研究局限性在于纳入患者样本量较小，同时缺乏中远期随访结果，因此不能评价高维持量氯吡格雷对于患者PCI术后的中长期疗效。此外，还需进行相应的血小板功能检测，如血小板聚集率等，进一步证实增加氯吡格雷维持量治疗临床获益的机制。

[1]Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease [J]. N Eng J Med，1999, 340（2）:115

[2]Libby P, Ridker P M, Maseri A. Inflammation and atherosclerosis[J ]. Circulation, 2002, 105（9）:1135

[3]LusisAJ.Atherosclerosis[J].Nature,2000,407（6801）:233

[4]Dosh K, Berger P B, Marso S, et al. Relationship between baseline inflammatory markers, antiplatelet therapy, and adverse cardiac events after percutaneous coronary intervention: an analysis from the clopidogrel for the reduction of events during observation trial [J]. Circ Cardiovasc Interv，2009，2（6）:503

[5]von-Beckerath N, Kastrati A, W ieczorek A, et al. A double-blind, randomized study on plateletaggregation in patients treatedwith a dailydose of 150 or 75 mg of clopidogrel for 30 days [J]. Eur Heart J, 2007, 28（15）:1814

[6]Haverk ate F, Thompson S G, Pyke S D, et al. Production of Creaetive Protein and risk of coronary events unstable and unstable angina [J]. Lancet, 1997, 349（9050）: 462

[7]Pearson T A, Mensah G A, AlexanderR W, et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: a statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the

[8]Patti G, Grieco D, Dicuonzo G, et al. High versus standard clopidogrel maintenance dose afterpercutaneous coronary intervention and effects on platelet inhibition, endothelial function, and inflammation results of the ARMYDA-150 mg （antiplatelet therapy for reduction of myocardial damage during angioplasty）randomized study [J]. J Am Coll Cardiol, 2011, 57（7）:771

[9]SchaferA I. Genetic and acquired determinants of individual vari － ability of response to antiplatelet drugs[J]. Circulation, 2003, 108（8）:910