李德鹏，史云争，张晓辉，黄秉奂，王爱玲,*

（1.大连大学 环境与化学工程学院，辽宁 大连 116622；2. 大连大学 辽宁省生物有机化学重点实验室，辽宁 大连 116622）

莫达非尼（Modafinil）是近年开发的一种新型精神兴奋药物，该药物最早用于治疗嗜睡症和发作性睡眠症[1]。与传统的中枢兴奋剂比较，毒副作用比较小，它还对精神不振、抑郁症、注意缺陷多动障碍、食欲、多发性硬化症、老年痴呆等有广泛的疗效[2-6]。莫达非尼在多个国家被用作安非他命类药物的替代品，例如：伊拉克战争期间，美国曾将未经过临床测试的莫达非尼给美军士兵服用，以期在长时间的战事里保持清醒。法国 Lafon公司首先报道的合成路线[7]是以二苯甲醇和硫脲为原料，在HBr中合成二苯甲硫醇，再与氯乙酸反应得到二苯甲基硫基乙酸，之后经氯化亚砜酰氯化、二氯甲烷中氨气氨解、在冰醋酸中双氧水氧化得到莫达非尼；或改变反应步骤次序，先在冰醋酸中过氧化氢氧化合成莫达非尼酸、再酯化、最后氨解得到莫达非尼。反应次序的改变使产率有所提高。

图1 Modafinil的合成路线

本文在文献的基础上对Lafon合成路线进行了改进，以二苯甲醇为原料，经过硫脲法制备得硫醇，再和氯乙酸反应，得到的二苯甲基硫代乙酸，以过氧化氢为氧化剂合成了莫达非尼酸，之后用硫酸二甲酯进行酯化、最后以二氯甲烷为溶剂氨水进行氨解得到莫达非尼（如图1），实验操作简便，大大地缩短了反应时间。

1 实验部分

1.1 试剂及仪器

仪器：X-4数字显示显微熔点测定仪（北京泰克仪器有限公司）测定熔点；傅立叶变换红外光谱仪Nicolet 550（Nicolet company USA）测特征官能团；核磁共振仪Bruker AV400（内标TMS）（BRUKER公司）测氢、碳的个数；气质联用仪HP6890/5973GC-MS（美国Hewlett-Packard公司）测分子离子峰。

试剂：均为分析纯或化学纯，使用前未进一步纯化。

1.2 二苯甲巯基甲脒氢溴酸盐（1）的合成

将 0.93 g(12mmol)的硫脲，6.0 mL40%HBr和4 mL水，加入到装有冷凝管的100 mL三口烧瓶中，加热升温到60oC，磁力搅拌反应0.5 h，再加入1.84 g(10 mmol)的二苯甲醇，反应1.0 h，停止反应，冷却降温，倒入冷水中，冷却过滤，用温水洗滤饼，得到二苯甲巯基甲脒氢溴酸盐（1）白色固体2.8 g(产率86.7%)，mp 185～187oC。

1.3 二苯甲基硫代乙酸（2）的合成

将3.23 g(10 mmol)的二苯甲巯基甲脒氢溴酸盐（1）和5 mL的水，加入到100 mL的三口瓶中，磁力搅拌，再加入3.0 mL 45%NaOH，加热升温到 70oC，再滴加溶于 2 mL水的 1.1 g(11 mmol)氯乙酸的溶液，缓慢滴加，直到滴加完全，溶液变澄清，反应6 h，倒入冷水中，用酸调pH =5～6，冷却析出白色固体，抽滤得到二苯甲基硫代乙酸（2）白色固体 2.42 g(产率 93.8%)，mp 121～122oC,（文献[7]：123～124oC）。1H NMR(CDCl3)：δ7.16-7.39 (m，10H，Ar)；5.36 (s，H，CH)；3.04，(s，2H，CH2)；IR(KBr)v：2952(-CH2)，1689(-C=O)，1488(-Ph)，695(C-S)；MS(m/z)：167，152。

1.4 莫达非尼酸（3）的合成

将2.6 g(10.0 mmol)的二苯甲基硫代乙酸（2）溶于10.0 mL的二氯甲烷中，加入到100 mL三口瓶中，升温到40oC，滴加1.5 mL 30%双氧水（15.0 mmol），搅拌反应4 h，旋出二氯甲烷，过滤得到淡黄色蜡状固体，产率为 89.0%，用乙酸乙酯重结晶得莫达非尼酸（3），mp 146～148oC，（文献[8]：148～149oC）。

1.5 莫达非尼酸甲酯（4）的合成

将2.74 g(10.0 mmol)的莫达非尼酸（3）溶于10.0 mL的甲醇，加入到100 mL三口烧瓶，再加入1.1 mL(12.0 mmol)硫酸二甲酯，升温到60oC，反应2.0 h，旋出甲醇，得到莫达非尼酸甲酯（4）无色液体，产率为76.0%。

1.6 莫达非尼（5）的合成

将上步得到的莫达非尼酸甲酯（4）溶于10.0 mL二氯甲烷中，加入到100 mL的三口瓶中，升温到40oC，缓慢滴加6.0 mL(55 mmol)浓氨水到三口瓶中，氨解反应8 h后倒入水中，加稀酸调pH = 7.0，过滤，甲醇重结晶，干燥得白色莫达非尼（5）固体1.7 g，产率为63.0%。mp 164～166ºC。1H NMR (CDCl3)：δ7.40-7.51 (m，10H，Ar-H)；5.66 (s，1H，NH2)；7.07 (s，1H，NH2)；5.22(s，1H，CH)3.52(d，J=14.6，1H，CH2)；3.14(d，J=14.6，1H，CH2)；IR(KBr)：3378(NH2)，2987(CH2)，1675(C=O)，1501、1452(Ph)，1030(S=O)，701(C-S)；MS(m/z)：167，152。

2 结果与讨论

2.1 氧化体系对莫达非尼酸产率的影响

以双氧水为氧化剂，反应溶剂对氧化产率影响较大，比较可以看出二氯甲烷是氧化体系较为适宜的溶剂，见图 2（a）。当二苯甲基硫代乙酸与过氧化氢摩尔比为1.0:4.0时，莫达非尼酸产率最高。作为氧化剂，过氧化氢用量如果过少，则不能完全氧化二苯甲基硫代乙酸；而用量较多时，又会造成对硫醚的氧化过度，使生成部分产物进一步氧化生成副产物砜，从而导致产率降低，产品也不纯，见图2（b）。由图2（c）可知，温度对合成二苯甲基亚硫酰基乙酸的影响较大。温度低时，分子碰撞频率低，反应不完全，得到的产物中存在较多的原料；而温度过高时，过氧化氢容易挥发且容易分解，也使氧化过度生成副产物砜，从而降低产率。当温度为50oC，得到的产率最好。

综上可知，氧化过程即合成莫达非尼酸（3）的最佳反应条件为：二苯甲基硫代乙酸与过氧化氢摩尔比为 1.0:4.0，二氯甲烷作溶剂，温度为50oC。

2.2 莫达非尼甲酯化产率的影响因素

用莫达非尼酸（3）与硫酸二甲酯反应合成二苯甲基亚磺乙酸甲酯（4）主要影响因素是反应物摩尔比和反应温度。

由图3（a）可知，当硫酸二甲酯与莫达非尼酸摩尔比逐步增大时且小于1.4时，莫达非尼甲酯的产率随比值升高而迅速增加，当摩尔比大于1.4时，产率达到最大并保持不变。酯化反应是一个平衡反应，反应需要控制在一个适当的摩尔比才能达到最佳产率，最佳摩尔比为1.4:1.0。甲酯化温度过低时，难以达到反应平衡，反应无法完全进行，残留的原料多，影响产率，见图3（b）；而温度过高时，容易产生分解等副反应易原料沸点比较低易挥发，也会导致甲酯化的产率降低。在温度40oC，莫达非尼酸甲酯的产率最好。

图3 温度和酯化摩尔比对产率的影响

2.3 氨水对合成莫达非尼的影响

合成莫达非尼最后一步是氨解反应，由于在二氯甲烷进行氨解反应，反应温度就是回流温度，反应温度不宜过高，过高的温度会使过多的氨气逸出，使得氨解产率降低。因此，氨解的主要影响因素是氨水与莫达非尼酸的摩尔比（见图4）。

图4 氨水对氨解的影响

由图 4可知，氨水的量必须是大大过量的，当氨水与二苯甲基亚硫酰基乙酸摩尔比过低时，由于氨水的量不足和氨气的逃逸使氨解产率较低，随着氨水用量的增加，氨解的产率不断增大，摩尔比为4.0:1.0时，产率达最高。继续增加氨水的量，产率几乎不变。因此，氨水与莫达非尼酸甲酯最佳摩尔比为4.0:1.0。

3 结论

本研究中改进了合成莫达非尼的合成方案，优化了合成路线，尤其是引入二氯甲烷为溶剂，使反应条件更加温和、实验操作简便，大大地缩短了总反应时间，对关键产物用1H NMR、IR和MS进行了表征，确定了产物的结构。

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