詹晓梅 邱珍艳 陈文鹤

1江西师范大学体育学院（江西 南昌 330027） 2上海体育学院运动科学学院

内脂素是一种新型的脂肪细胞因子，在脂肪组织中高度表达。研究表明，肥胖及2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者血内脂素水平高于健康人群，而适量的体育运动对肥胖、糖尿病治疗具有积极的效果。目前运动通过脂肪细胞因子的分泌调节机体的适应机制仍不明确，对运动影响内脂素水平的研究结果也存在较大差异，运动是否能通过调节内脂素水平影响肥胖和T2DM的治疗作用仍存在歧义。本研究运用循证医学Meta分析法，对收集2005年以来有关肥胖及糖尿病患者内脂素水平的相关文献进行定量统计分析，进一步论证肥胖患者和糖尿病患者血内脂素水平，评价运动对肥胖及T2DM患者内脂素水平的影响，以期为科学防治肥胖症及糖尿病的运动实施提供更加客观、可靠的依据。

1 研究方法

1.1 文献检索

检 索 Google Scholar、Pubmed、CNKI 及 Sport Discus中的相关文献，中文检索词为肥胖、2型糖尿病、内脂素，英文检索词为obesity、type 2 diabetes、visfatin； 再次检索 Google Scholar、Pubmed、CNKI及Sport Discus中有关运动干预对肥胖、2型糖尿病和健康人群内脂素水平影响的文献，中文检索词为体育锻炼、肥胖、2型糖尿病、内脂素，英文检索词为exercise/physical activity/training，obesity，type 2 diabetes，visfatin。文献出版日期均定为2005年至2011年。

1.2 纳入标准

肥胖与2型糖尿病患者内脂素基线水平纳入标准：（1）研究对象为肥胖或糖尿病患者；（2）无体育锻炼、生活或其他方式干预；（3）内脂素水平有一定变化；（4）干预时间为两个月以上；（5）非信件、会议摘要；（6）无数据缺失或重复发表的文献。

运动干预肥胖与2型糖尿病患者内脂素水平纳入标准：（1）研究对象为肥胖或糖尿病患者；（2）内脂素水平有一定变化；（3）干预时间为两个月以上；（4）非信件、会议摘要；（5）无数据缺失或重复发表的文献

1.3 信息提取及质量评估

对纳入文献按照研究对象基线情况，文献作者、研究进展时间、发表年限、锻炼强度、频率及持续时间，实验初始及终点指标等信息进行提取。采用Jadad［1］等制定的质量评价量表，根据其是否采用随机化方法（0～2分）、是否采用类似干预方法（0～2分）及失访与退出受试者是否进行详细记录（0～1分）三部分分别对文献质量进行评价，1～2分为低质量，3～5分为高质量。

1.4 统计学分析

采用stata7.0软件，对纳入文献进行数据综合。应用异质性检验P值和I-square检验纳入文献间的异质性，若P>0.1，I2≤ 50%，采用固定效应模型；若P≤ 0.1，I2>50%，采用随机效应模型［2］。 进行发表性偏倚检验，根据P值的显示判断是否有偏倚，若P>0.05表明无发表性偏倚。剔除权重最大的一组数据进行敏感性分析，观察结果是否有变化。最后，将得出的锻炼前后各组内脂素水平的加权均数差（weight mean difference，WMD）作为效应尺度，分析各组加权均数值变化的原因及趋势。

2 结果

2.1 研究特征及质量评价

通过检索 Google Scholar、Pubmed、CNKI 及Sport Discus，共有7819个研究可能与肥胖或糖尿病患者内脂素相关，按照纳入标准阅读标题及摘要，初步剔除7512篇无关文献，对文献进一步鉴定后，共有29个研究纳入，研究进行时间为2006～2011年，其中12个对象为肥胖患者，17个研究为糖尿病患者。然后对Google Scholar、Pubmed以及CNKI进行检索，共有1195个研究可能与运动干预肥胖或糖尿病患者相关，对文献按照纳入标准筛选后，1182个研究被排除，其中，有139篇重复发表，657篇无运动锻炼干预，355篇为动物实验研究，25篇会议摘要，3篇数据缺失，最终共有9个研究，包含222个研究对象符合并纳入Meta分析，9篇文献的研究进行时间为2006～2011年，其中6篇研究为肥胖患者，2篇研究为糖尿病患者，1篇研究包含肥胖及糖尿病患者，研究干预持续时间为2至12个月，部分研究采用了多种运动干预方案或不同人群 （T2DM肥胖与T2DM非肥胖，T2DM与肥胖）间的干预效果比较（表1）。根据Jadad质量评价标准，纳入文献中，平均分值>3分，故文献质量较高。

表1 运动干预肥胖、T2DM患者纳入文献基本信息

2.2 Meta分析

2.2.1 发表性偏倚

发表性偏倚是指有统计学意义的研究结果比无统计学意义的研究结果更容易发表，发表性偏倚的检验对于分析结果的可靠性判断有着不可忽视的作用［12］。 采用 Begg’s 与 Egger’s 检验［13］对所有纳入研究进行发表性偏倚检验，肥胖患者Begg’s检验z=-0.18，Pr>|z|=0.855>0.05，Egger’s 检验 t=1.13，Pr>|t|=0.282，95%CI=-3.14～9.78；运动干预肥胖患者 Begg’s 检验 z=0.00，Pr>|z|=1.000>0.05，Egger’s 检验 t=-2.18，Pr>|t|=0.081，95%CI=-14.08～1.17；T2DM 患者 Begg’s检验 z=1.05，Pr>|z|=0.293>0.05，Egger’s 检 验 t=1.61，Pr>|t|=0.120，95%CI=-1.06～8.53； 运动干预 T2DM 患者Begg’s检验 z=1.13，Pr>|z|=0.260>0.05，Egger’s检验 t=0.18，Pr>|t|=0.866，95%CI=-6.93～7.89，均表明无显著性发表性偏倚。

2.2.2 Meta分析结果

2.2.2.1 研究效应值及异质性检验结果

对38个关于肥胖及糖尿病患者及其运动干预内脂素水平的研究分别进行效应值合并及异质性检验，结果见表2。

表2 纳入Meta分析的各研究效应值及异质检验结果

2.2.2.2 肥胖患者内脂素水平

12个研究［6，7，9，11，14-21］纳入 肥胖组，研究对象483人（肥胖组259人，控制组224人），由于研究间的异质性较明显（Chi2=973.85，P<0.1，I2>50%），采用随机效应模型。结果显示：WMD=8.34 ng/ml，95%CI（2.66，14.02）ng/ml， 说明肥胖患者内脂素水平明显高于控制组，但其中有2个研究显示肥胖患者内脂素水平低于控制组（如表3），因此，研究间还存在差异性。

表3 肥胖患者内脂素水平Meta分析一览表

2.2.2.3 2型糖尿病患者内脂素水平

17个研究［4，22-37］纳入 T2DM 组，研究对象2083人（T2DM组958人，控制组1125人），由于研究间的异质性较明显（Chi2=1414.9，P<0.1，I2>50%），采用随机效应模型。结果显示：WMD=6.10ng/ml，95%CI（3.48，8.73）ng/ml，说明 T2DM 患者内脂素水平明显高于控制组，其中有1项研究显示T2DM患者内脂素水平低于控制组（如表3）。

表4 T2DM患者内脂素水平Meta分析一览表

2.2.2.4 运动干预对肥胖患者内脂素水平的影响

7 个研究［3，6-11］纳入运动干预肥胖组，研究对象184名，由于研究间的异质性较明显（Chi2=489.53，P<0.1，I2>50%），采用随机效应模型。结果显示：WMD=-16.78 ng/ml，95%CI （-25.18，-8.38）ng/ml，运动干预后，肥胖患者内脂素水平明显下降 （如图1）。

2.2.2.5 运动干预对2型糖尿病患者内脂素水平的影响

3 个研究［4，5，10］纳入运动干预 T2DM 组 ，研究对象110人，由于研究间的异质性较明显 （Chi2=213.18，P<0.1，I2>50%），采用随机效应模型。 如图2 所示，WMD=5.07 ng/ml，95%CI（-21.51，31.64）ng/ml，运动干预后，糖尿病患者内脂素水平明显升高，其中有一项研究显示其水平下降显著。

图1 运动干预肥胖患者内脂素森林图

图2 运动干预T2DM患者内脂素森林图

3 讨论

3.1 肥胖患者内脂素水平分析

Meta分析表明，肥胖患者血内脂素水平显著高于对照组。肥胖患者血浆内脂素水平随着肥胖程度的增加而上升，血浆内脂素水平与体脂百分比、BMI及内脏脂肪细胞内脂素表达mRNA呈正相关，与皮下脂肪细胞内脂素表达 mRNA 呈负相关［38，39］，提示以上参数能更好地反映内脂素水平。内脂素在脂肪细胞分化和增殖期间介入，在3T3-L1脂肪细胞中明显增加［39］，它可加速甘油三酯的合成及聚集，通过旁分泌途径作用于内脏脂肪组织，促进前脂肪细胞分化及脂质储存，对脂肪组织有着直接效应［40］。肥胖患者有着大量的脂肪组织，主要分布在内脏脂肪周围，Fukuhara等［39］对人体进行计算机断层扫描评估血浆内脂素与大量的内脏脂肪明显相关，可见内脏脂肪组织是内脂素的决定性因素，增加的脂肪组织是血浆内脂素的主要来源之一。但也有少数研究表明肥胖患者的内脂素水平低于健康人群［20］，可能是由于肥胖患者循环内脂素受肝脏、骨骼肌、免疫细胞等其他组织分泌的影响。

3.2 运动干预对肥胖患者内脂素的影响

运动干预能降低肥胖患者内脂素水平，降低幅度与运动强度和性别相关。Choi等［11］首次对48名年龄在30～55岁的韩国肥胖女性进行了12周的中低强度的有氧及阻抗运动干预发现，肥胖患者血浆内脂素水平随着体重的下降而降低，其后续的研究表明，内脂素水平在运动干预影响下均有一定程度的下调。Sheu等［9］对21名平均年龄为34±3岁的台湾肥胖青年女性采用12周的能量控制 （500～1000 kcal/day）和轻微的体育减重项目（规律的步行及偶尔强度相对较低的休闲活动）后，内脂素水平下降较为显著，提示运动干预对内脂素的影响可能受运动强度、持续时间及患者年龄的影响，长期中等强度的单纯有氧运动可达较佳效果，且内脂素水平的降低与患者的年龄呈正相关。随后，Lee等［6］证实了这一观点，他们对18名平均年龄为16.96±0.89岁的韩国女青少年采用为期3个月的中高强度的单纯有氧运动干预后发现，内脂素水平下降最为显著，平均下降了108.45 ng/ml。而在纳入的研究当中，Krzystek-Korpack等［3］对 66名10～17岁的肥胖韩国儿童青少年进行为期1年的有氧运动干预及饮食控制，内脂素水平下降程度较低，其认为这种现象可能与性别有关，青春期前的男性比女性内脂素水平更低，运动干预后，男性内脂素水平较女性下调程度小。

3.3 2型糖尿病患者内脂素水平分析

T2DM是由多种病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢紊乱，大多伴有因胰岛素分泌及/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢异常。胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足是2型糖尿病的两个重要因子。内脂素能增强3T3-L1脂肪细胞和L6肌细胞对葡萄糖的摄取，抑制肝细胞葡萄糖的释放，发挥类胰岛素作用，降低血浆葡萄糖浓度［39］；内脂素还能够结合并激活胰岛素受体的非胰岛素结合部位，激活胰岛素受体信号通路［41］，提高胰岛素敏感性。内脂素在胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗时起到关键作用［6］。Meta分析表明，T2DM患者内脂素水平明显高于健康人群。内脂素水平的升高有以下可能机制：（1）T2DM患者在糖尿病阶段存在内脂素受体或受体后信号传导异常，通过负反馈调节使内脂素分泌代偿性增多，以弥补体内胰岛素作用的不足［42］；（2）高糖和高胰岛素血症的异常反应促进了内脂素的类胰岛素作用，血浆内脂素水平代偿性提高，以改善胰岛素抵抗及其效应缺陷［35］；（3）糖尿病状态下脂肪因子的作用。内脂素作为一种脂肪细胞因子，具有促炎症的功能，内脂素水平升高可归因于T2DM患者脂肪组织内慢性的、低水平的炎症［43］；（4）胰岛 β 细胞的代偿作用。在葡萄糖刺激下，内脂素可作为一种胞内或胞外的生物合成酶对胰岛β细胞胰岛素分泌进行调节［44］，T2DM患者循环内脂素水平升高可能是为了促进β细胞增殖及分泌胰岛素来降低血糖。另外，2型糖尿病患者常伴有游离脂肪酸 （free fatty acids，FFA）升高，FFA在T2DM患者体内长期聚集，加重胰岛素抵抗并诱导胰岛β细胞凋亡，以致胰岛素分泌下降［45］，内脂素对于胰岛β细胞具有增强活力和抑制凋亡的作用，随着内脂素浓度的增加，β细胞增殖率逐渐增加，提示T2DM患者内脂素水平的升高可能与β细胞受损有关。

3.4 运动干预对T2DM患者内脂素的影响

Meta分析总效应值表明，糖尿病人群在体育锻炼后内脂素水平明显上调，其水平的调节可能受年龄的影响，中低强度的运动干预对于内脂素的调节具有积极作用。Jorge［4］等对三组平均年龄为 53.9±9.9岁的T2DM患者分别采取12周的中低强度 （50～80%HR）的有氧、阻抗及有氧结合阻抗运动干预的研究均显示，患者血内脂素明显上升。卞保应［5］对18例平均年龄为58.3±4.7岁的T2DM患者进行16周低强度（50～60%HR）的快走、慢跑和有氧健身操锻炼（期间不干预其正常药物治疗）后，内脂素水平有一定提升，其可能机制是：（1）因白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）对内脂素具有负调控作用［46］，在有氧运动干预后，T2DM患者空腹血清IL-6水平明显下降，体内IL-6的抑制作用减弱，导致内脂素升高；（2）运动促进了内脏脂肪细胞分化，使其生成有功能的更多数量的小脂肪细胞，从而分泌了更多的内脂素；（3）内脂素有可能也像胰岛素一样存在内脂素抵抗。然而，最早的一项研究认为，运动使内脂素水平下降。Brema等［10］对 8名平均年龄为 25.6±0.8岁的青年T2DM患者进行了为期3个月中等强度的有氧锻炼后，内脂素水平明显下降，可能与锻炼前T2DM患者体内胰岛素水平相关。胰岛素是人体胰腺B细胞分泌的身体内唯一的降血糖激素［47］，运动引起的代谢适应性能够导致胰岛素敏感性的持续提升，而综合性的锻炼能更有效减少糖化血红蛋白，提高胰岛素敏感性［4］，T2DM患者内脂素出现适应性下调。由于目前对于运动干预T2DM患者内脂素水平的研究较少，且研究结果间尚存在争议，因此对这一争议还有待进一步的研究证实。

3.5 研究的局限性

经过轮番剔除权重最大的两组数据，并进行合并效应值分析后，内脂素水平的显著下降结果并未改变，分析结果较稳定。研究结果在忽略实验和技术条件的限制下，对于内脂素的研究仍然可以为临床提供指导。但该Meta分析属二次分析，必然存在一定的局限：（1）对内脂素的研究尚处于起步阶段，研究结果较少，对总体结果的评价有一定影响。且由于缺乏前期研究，很难准确界定运动对肥胖及T2DM患者血内脂素水平的具体影响；（2）研究间存在一定的异质性，尽管尝试将这些研究分为肥胖、糖尿病和健康人群进行分析，异质性仍然存在。异质性可能由多种原因导致，比如种族、性别、年龄或各研究分析检测条件等因素，这将影响结果的可靠性；（3）在分析中，对于T2DM患者的研究结果存在较大差异，对这些结果应当谨慎解释；（4）本研究仅检索了谷歌学术、Pubmed、Sport Discus和中国知网，一些文献可能没被纳入当前研究（如会议记录，缺失关键数据的文献等），存在遗漏的可能；（5）分析结果可能受各项研究前期条件和内脂素分析检测差异的影响。

4 小结

4.1 肥胖患者内脂素水平明显高于健康人群，脂肪组织是内脂素水平的关键性影响因素。运动能够明显降低肥胖患者内脂素水平，长期中等强度的单纯有氧运动对内脂素水平的降低可达较佳效果。

4.2 T2DM患者内脂素水平明显高于健康人群。运动是如何通过调节内脂素水平来影响T2DM的生理病理机制仍有待于进一步探索。

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