林 根，何志勇，林 动，胡卉华，陈 誉

(福建省肿瘤医院，福州350014)

肺肉瘤样癌是一类分化差的含有肉瘤或肉瘤样成分的非小细胞肺癌(NSCLC)，发病率很低，在NSCLC中约占0.4%［1］。1998年1月～2012年3月，我们共收治肺肉瘤样癌患者21例。现分析其临床资料，并结合文献对其病理特点、临床表现、EGFR基因表型、化疗疗效和预后进行讨论，以期提高临床工作者对本病的认识。

1 资料分析

本组男16例、女5例;年龄35～76岁，中位年龄58岁，平均年龄56岁。从未吸烟者8例，既往或现在吸烟者13例。ECOG评分0分3例，1分16例，2分2例。起病临床表现为咳嗽、咳痰16例、胸痛5例、咳血丝痰7例、呼吸困难2例、发热3例、无症状体检发现3例。胸部CT显示病灶为周围型9例、中央型12例，表现为团块状、分叶状、毛刺、胸膜牵拉或侵犯胸壁等恶性征象等，合并阻塞性肺炎2例，2例患者行PET-CT检查，标准摄入值(SUV)分别为10.0、15.0。根据AJCC/UICC第7版TNM分期标准本组Ⅰ期3例，Ⅱ期6例，Ⅲ期7例，Ⅳ期5例。

根据WHO 2004年分型，本组多形性癌18例、梭形细胞癌2例、癌肉瘤1例。多形性癌均含有上皮成分，其中腺癌8例、鳞癌10例。病理标本获取途径:单纯活检标本(包括纤维支气管镜活检或CT引导下肺穿)7例、单纯手术标本5例、活检标本+手术标本9例，其中有3例患者活检标本仅报告低分化癌或癌，但手术标本诊断为肉瘤样癌。采用DNA直接测序法检测EGFR、KRAS突变。3例上皮成分为腺癌的多形性癌患者(均为合并腺癌成分)用DNA直接测序法检测EGFR基因型，均为野生型，其中1例患者同时行KRAS突变检测，结果为突变型。另有3例EGFR突变状态不明的多形性癌患者(均为合并腺癌成分)接受二/三线EGFRTKI(吉非替尼或厄洛替尼)治疗，近期疗效均为进展;1例患者(EGFR野生型、KRAS突变型)二线接受舒尼替尼治疗，无效。

共有16例复发或晚期患者接受一线化疗，化疗方案均为含铂两药联合方案，含紫杉醇5例、诺唯本5例、吉西他滨4例、多烯紫杉醇4例、足叶乙甙3例。根据RECIST1.1疗效为部分缓解1例、稳定3例，未评价疗效2例，其余均为进展，缓解率6.25%，疾病控制率25%。随访至2012年3月1日，共有17例死亡事件，无失访病例，中位生存期8.8个月，1年生存率32%，2年生存率24%，5年生存率12.5%。16例复发或转移的患者中位生存期6.2个月，1年生存率6.25%。

2 讨论

肺肉瘤样癌是一类分化差的含有肉瘤或肉瘤样成分的非小细胞肺癌，发生率很低。本组时间跨度为14 a，仅收集到21例患者。以往对肺肉瘤样癌的组织来源和病理分型长期存在争议，被冠以多种名称。近年来，免疫组化检测发现肺肉瘤样癌的肉瘤或肉瘤样成分大部分有上皮性标志物，而且电镜也提示这些肉瘤样间质中存在角素母细胞颗粒、张力原纤维、桥粒和前黑色素颗粒等，证实了其中的肉瘤成分实际上是具有肉瘤样形态的上皮癌。2004年 WHO肺肿瘤分类中将肉瘤样癌分为5种亚型:多形性癌、梭形细胞癌、巨细胞癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤［2］。多形性癌是指肿瘤组织中含有肉瘤样成分和上皮癌成分，其中肉瘤样成分主要为梭形细胞癌或巨细胞癌，需至少占10%以上，上皮癌成分可以是腺癌、鳞癌或大细胞癌;癌肉瘤定义为一类包含癌和肉瘤成分的恶性肿瘤;若肿瘤组织中仅包含梭形细胞或巨细胞成分，称为梭形细胞癌或巨细胞癌，但这类肿瘤非常罕见。肺母细胞瘤也同样是一种双相分化的恶性肿瘤，上皮部分为单一性的高分化胎儿性腺癌，而肉瘤可以是分化型或间变性的骨肉瘤、软骨肉瘤或横纹肌肉瘤等。

本研究结果显示，肺肉瘤样癌好发于中老年、男性患者。另外本病基本临床特征、起病症状以及胸部CT影像学特征与其他类型的NSCLC并没有明显差别，但有两点值得我们重视:①在9例活检标本与手术标本均有的患者中，有3例患者活检标本未报告肉瘤样癌，这说明活检诊断肉瘤样癌可能有一定的局限性。②有2例肺肉瘤样癌患者行PET-CT检查，其SUV值远高于一般的NSCLC，以往也有类似的报道［3］，这提示PET-CT在诊断肉瘤样癌可能有一定优势，对SUV值很高的肺肿瘤要警惕此类型肺癌的可能性。

肺肉瘤样癌发病率低，以往的临床治疗往往参考其他类型NSCLC。但本研究结果显示，肺肉瘤样癌化疗疗效极差，在16例复发或转移患者中，一线化疗的缓解率仅为6.25%，疾病控制率25%，中位生存期6.2个月，1年生存率仅为6.25%，远低于我科晚期NSCLC的化疗疗效［4］，这提示肺肉瘤样癌对化疗高度抵抗。另外，本研究纳入分析的肺肉瘤样癌患者包括了临床各期的患者，总体样本的中位生存期8.8个月，1年生存率32%，2年生存率24%，5年生存率12.5%，也明显低于历史数据［4］。与本研究相类似，以往一些研究也提示肺肉瘤样癌的预后显著差于其他类型的NSCLC［1，3，5］。上皮—间质转化是肉瘤样癌一个典型特征，越来越多证据显示上皮—间质转化促进肿瘤的侵袭、转移［6］，但这一现象是否与肺肉瘤样癌的预后差有关以及更深层次的机制仍有待进一步明确。

本研究中多形性癌是最常见的病理亚型，在18例多形性癌患者中，上皮成分为鳞癌和腺癌。在8例含有腺癌成分的多形性癌患者中，3例患者明确为EGFR野生型，另外5例患者的EGFR突变状态不明，值得重视的是，在这5例EGFR突变状态不明的患者中有3例患者接受过EGFR-TKI治疗，但均未见有效病例。目前已经明确，EGFR突变是强有力的EGFR-TKI疗效预测因子，EGFR-TKI治疗EGFR突变患者的近期有效率可以高达60% ～80%。另外EGFR突变常见于腺癌患者，鳞癌患者少见［7］。因此我们有理由推测在本研究中肺肉瘤样癌患者EGFR突变率可能很低，对EGFR-TKI治疗不敏感。

目前，肺肉瘤样癌基因表达谱的相关研究很少见，两个小样本(样本量分别为22例、23例)的研究未发现肿瘤组织 EGFR［8，9］、HER2［9］、BRAF［9］、PIK3CA突变［9］，但TP53、KRAS突变常见，突变率分别为30%［9］、22% ～38%［8，9］，另外，EGFR、ALK常常高表达，主要原因是EGFR、ALK基因染色体多体发生率高，分别达23%［8］、22%［9］。但国内一项研究结果与其不一致，33例肺肉瘤样癌的EGFR突变率高达28%，仅有1例患者KRAS突变［10］。这些截然不同的数据是否提示肺肉瘤样癌EGFR突变发生率也存在人种差异，但依据目前的临床证据还很难做出判断，仍需要进一步积累证据。另外，以往研究表明上皮—间质转化与EGFR-TKI耐药有关［11］，但目前EGFR-TKI在EGFR突变肺肉瘤样癌患者的治疗疗效的相关报道非常少见。

综上所述，肺肉瘤样癌是发病率很低的一类NSCLC，其临床表现与其他NSCLC无明显区别，活检标本病理诊断可靠性偏差。本病化疗疗效差、预后不良，这类肿瘤关键的驱动癌基因谱仍未明确，有限的研究资料存在着不一致的结果，仍需要不断积累证据，其治疗疗效的提高有待于新的有效治疗手段的发展。

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