谢福源综述,石小玉 审校

(1、南昌大学第一附属医院检验科,江西 南昌330006; 2、南昌大学基础医学院组胚教研室,江西 南昌 330006)

IL-13 是由活化T细胞分泌产生的一种细胞因子，是一种P600 蛋白，1993年在Keystone细胞因子会议上，正式被命名为Interleukin-13(IL-13)，近20年来，人们对它进行了大量研究，发现IL-13主要作为一种抗感染的细胞因子，它能抑制单核细胞释放炎性细胞因子和化学因子，诱导B细胞增殖和分化，促进IgE 合成，在支气管哮喘疾病、肺纤维化疾病的发病机制中发挥了关键作用。有研究发现，IL-13 还参与了造血调控，对原始造血前体细胞增殖和分化起一定作用，对巨核细胞生长有促进作用，本文就IL-13的生物学功能及其在骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome,MDS)发病机制中的作用作一综述。

1 IL-13 结构特点

人白细胞介素-13(hIL-13) 基因位于第5 号染色体(5q23.31)上，其长度为4.6 kb，含有4个外显子、3个内含子和2个蛋氨酸起始密码子，编码132个氨基酸，是相对分子质量为12000的非糖基化蛋白质。IL-13与IL-3、IL-4、GM-CSF和IL-5在染色体基因定位、基因结构上有着相同或相近的特点[1]。

2 IL-13的多种生物学功能

2.1 对单核细胞的作用 IL-13 通过上调单核细胞MHCⅡ抗原CD13、CD23表达，下调CD64、CD32、CD14的表达，抑制单核细胞产生炎性细胞因子IL-1、IL-6、TNF，化学趋化因子IL-8、IL-10、IL-12、GM-CSF、G-CSF；也可以通过转录途径，下调IFN、IL-12的转录水平，增强IL-1 受体拮抗剂IL-1ra 产生，抑制IL-1、IL-6、IL-8、IL-10等细胞因子产生，在抑制炎症反应中起到重要作用[2]。

2.2 对B 淋巴细胞的作用 IL-13 能诱导B细胞增殖、分化、促进B细胞分泌抗体，有研究表明，在活化的CD4+T细胞克隆存在下，IL-13 能促进培养的B细胞分泌相当水平的IgM和IgG，IL-13也能诱导B细胞的分化、使B细胞表面表达CD23 及促进抗体的类别转换，合成IgE，产生变态反应[3,4]。所以体内能产生较多特异或非特异IgE 物质的过敏体质的人常易患支气管哮喘、过敏性鼻炎、湿疹、荨麻疹等过敏性疾病[5]。

2.3 促进肺纤维化作用 成纤维细胞表面有IL-13受体表达，在肺纤维化发展过程中，IL-13 一方面通过刺激炎症效应细胞，分泌致纤维化因子，促纤维化，另一方面直接作用于成纤维细胞而发挥致肺纤维化作用[6,7]。

2.4 IL-13 对造血系统的作用

2.4.1 对造血前体细胞增殖和分化的调节 IL-13直接参与调节原始造血前体细胞增殖和分化，Jacobsen等[8]报道了单用IL-13 直接作用于Lin-Sca-1+骨髓前体细胞，没有克隆的形成，如果协同SCF作用，能诱导Lin-Sca-1+骨髓前体细胞的增殖。但IL-13 对SCF 诱导更成熟的Lin-Sca-1-前体细胞却无协同作用，因此，SCF+IL-13 对Lin-Sca-1+前体细胞克隆形成率高于对Lin-Sca-1-前体细胞克隆形成率达20倍。此外，IL-13可协同增强GMCSF 诱导的Lin-Sca-1+前体细胞的克隆形成达3倍。并且，IL-4和IL-13 都可增强G-CSF 诱导的Lin-Sca-1+前体细胞克隆形成，而对于SCF-1和IL-3 诱导的增殖反应，IL-4和IL-13 都无明显的协同作用。在SCF+G-CSF 联合刺激Lin-Sca-1+前体细胞后，可产生达90%粒细胞，加入IL-13 后，可导致前体细胞全部分化为巨噬细胞。

2.4.2 对巨核细胞生长的促进作用 有文献报道人重组白细胞介素-1 能刺激脐血巨核细胞、巨核细胞系-HEL、Dami细胞增殖[9-11]。而且，在IL-13与IL-6 或GM-CSF 合用的作用不如IL-13 单独应用，这意味IL-13 增加MK 集落的作用是直接的。进一步研究发现IL-13 主要增加小集落的数量，因此认为IL-13 很可能促进晚期MK 祖细胞的增殖，增加血浆凝块培养中的集落数，并且呈剂量依赖关系，但当IL-13 达到一定浓度时，细胞集落数未见增加。推测可能是IL-13 使细胞表面的受体处于饱和状态或影响了具有调节特性的受体的作用[11]。许铭炎[12]等研究表明IL-13 促进HEL 巨核细胞的增殖是通过上调c-mpl mRNA的表达，使自分泌因子TPO与其受体c-mpl的结合量增加，从而引起细胞增殖。石小玉等[13]采用RT-PCR和Western blot 方法，在无血清培养条件下对HEL细胞株（红白血病细胞系细胞) 检测是否IL-13α1 受体表达，实验结果表明HEL细胞表达IL-13α1 受体，结果还表明，IL-13 诱导c-fos表达，而c-fos 上调GPⅡb、vWF表达，起到促进HEL细胞分化的作用。

3 骨髓增生异常综合征

3.1 骨髓增生异常综合征的发病机制 骨髓增生异常综合征(MDS)是一组源于骨髓造血干/祖细胞的恶性克隆增殖性疾病，以外周血细胞减少和骨髓异常增生为特点，目前研究认为MDS的发病机制复杂，涉及凋亡、增殖、克隆扩张异常以及免疫低监视性[14]。

3.1.1 MDS的凋亡与增殖 由于MDS 疾病骨髓微环境出现细胞因子分泌紊乱，造成免疫失调，有些细胞因子分泌增多，造成前体细胞的异常增殖和异常凋亡。如正性调控因子IL-13、IL-15 增加，可使增殖增加，负性调控因子Fas(CD95)、TNF-α、白细胞介素6（IL-6)的增加，可使凋亡增加[15]。MDS 分为低危型和高危型，其中高危型MDS 包括MDSRAEB-I型和MDS-RAEB-II型，疾病由低危型向高危型转化发展过程中，骨髓中原始前体细胞比例渐渐增高，有学者认为，疾病早期，过度凋亡占优势，凋亡与增殖的比率增高，到MDS-RAEB 时，增殖占优势，凋亡与增殖的比率降低[16,17]。

3.1.2 免疫低监视性 对于MDS 免疫系统的异常，目前有两种截然不同的观点。有学者认为MDS 免疫系统的异常是由于T细胞功能低下，认为MDS异常造血克隆不仅累及髓系，也累及淋巴细胞系，许多学者发现，随着骨髓疾病由MDS-RA等低危型向MDS-RAEB 高危型转化，骨髓中成熟淋巴细胞CD3表达逐步降低，MDS 患者T细胞数量减少，相应的骨髓增殖期细胞含成熟T 淋巴细胞较少，但早期T 淋巴细胞比例增高，T细胞成熟障碍；MDS 患者T细胞数量减少，但是和正常对照组比较，CD3+CD4+CD8-细胞(T 辅助细胞)和CD3+CD4-CD8+细胞(细胞毒性/抑制细胞)的百分率和绝对值以及CD4/CD8的比值与正常对照组相比无显著差异，早期活化T细胞(CD3+CD69+细胞)和晚期活化T细胞(CD3+HLA-DR+细胞)的绝对值均显著高于正常对照组，同时MDS 患者T细胞分泌淋巴因子的功能下降，如淋巴细胞膜IL-2 受体水平明显低于正常对照组[18]。另一种观点是MDS 免疫系统的异常是T细胞功能亢进，有学者检测MDS 患者骨髓细胞凋亡水平时，发现MDS-RA、MDS-RAS 患者的凋亡水平明显高于正常人，而MDS-RAEB 患者反而低于正常人，用抗淋巴/胸腺细胞球蛋白(ALG/ATG)、环孢菌素A(CsA)治疗部分MDS 有效[19]。免疫监视功能低下，是导致MDS 骨髓异常单克隆造血原因之一。

3.2 IL-13 在骨髓增生异常综合征的表达人们对IL-13 作为一种抗炎症性细胞因子研究较多，而对其具有造血调控功能的研究较少，Kornblau等[20]检测了急性髓系白血病（AML)、骨髓增生异常综合征病人和正常人对照血浆中IL-13 水平，发现IL-13在AML和MDS 中表达水平低于正常对照；张亚峰[21]报道检测出低危型MDS-RA 患者血清IL-13 水平高于正常对照。出现这两种不同的结果，可能和两者实验研究的研究对象和实验分组有关。

4 展望

石小玉、李文林[10-13]用重组人白细胞介素13对HEL(红白血病)及Dami（巨核细胞白血病)细胞做了大量深入的研究，对其作用机理有了很明确的阐述。虽然MDS 被认为是前期白血病，但其与急性白血病的发病机制有较大差别，IL-13 在两者的发生发展中可能也不同，随着深入的研究，或许IL-13 或IL-13 受体可以作为辅助治疗MDS 疾病的一种细胞因子。

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