徐同毅，孙 强

1950年英国胸外科学医师Norman Barrett首先描述报道了 Barrett食管 （Barrett's esophagus，BE），BE 已在美国等西方国家逐渐被认识，并被认为是食管腺癌发生中的重要危险因素。在我国随着消化内镜在临床的普及应用，BE的检出率也在上升。BE是目前所知的唯一食管腺癌癌前病变，故越来越受到关注。

1 定 义

传统的定义是食管下段正常复层鳞状上皮被单层柱状上皮替代的一种病理现象，规定为胃食管交界上方至少3 cm的食管黏膜被柱状上皮覆盖，故又称为食管下段柱状上皮化。2008年BE的最新定义为内镜下可见食管远端出现任何长度的柱状上皮并经活检证实其存在肠化生[1]。

2 发病机制

胃食管反流病 （gastroesophageal reflux disease，GERD）患者行内镜检查6%～12%可发现BE，而随机进行内镜检查的普通人群只有1%或更低比例可发现BE，BE发病率的增加与GERD的增长相平行[2]。目前反流性食管炎-BE-不典型增生-远端食管腺癌已经是公认的食管腺癌发病过程。GERD患者病程愈长患BE的危险性愈大[3]。与正常人相比BE下段收缩幅度降低，加剧了反流物尤其是酸暴露对食管黏膜的损害[4]。近年对BE相关腺癌细胞系（SEG-1）的研究结果表明酸暴露导致细胞外信号调节激酶（ERK）和p38的活性增加，降低C-Jun氨基末端激酶（JNK）的活性，显著加快了SEG-1细胞的增殖、减少了细胞的凋亡、增加了肿瘤细胞的数量[5]。有研究发现BE患者牛磺去氧胆酸水平较GERD及消化不良患者高，胆酸和胆盐会导致DNA2a的损伤，DNA2a的损伤在BE发生和发展中起一定作用[6]。胆酸可激活BE质化细胞中尾型同源盒转录因子2（caudal-related homeobox gene 2，CDX2）的表达，次级胆汁酸增量调节食管细胞中肠分化因子CDX2的表达，可能是BE组织转化的一个机制[7]。前列腺素是重要的炎症介质，而环氧合酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）是前列腺素合成的关键酶。表层鳞状上皮是食管黏膜抵御反流液损伤的主要黏膜屏障，胃酸中的胃蛋白酶、胰蛋白酶及脂肪酶可引起上皮溶解、细胞周围空泡形成，胆汁酸可诱导细胞形成囊泡，这些物质最终使BE黏膜中的花生四烯酸增高，环氧合酶的表达增强。后花生四烯酸在环氧合酶的作用下转变成前列腺素E2。前列腺素E2在生长因子、原癌基因、细胞活素类物质和肿瘤启动因子作用下共同通过蛋白激酶A、蛋白激酶C、丝裂素活化蛋白激酶信号通路和PI23K信号通路刺激COX-2的转录，最终造成细胞的增殖、凋亡、转移，并促进肿瘤血管的发生[8]。另外，炎症时氧化应激活跃，产生大量氧自由基，使食管鳞状上皮基底层内的上皮内干细胞发生基因突变，向腺上皮化生，形成BE[9]。BE上皮细胞内基因发生突变，形成不典型增生，快速增生的细胞分裂活跃，基因经常暴露于氧自由基，突变累积而形成腺癌。癌细胞的基因再受氧自由基的损伤，使其恶性程度增加、浸润加快。

3 诊断方式

3.1 内镜 ①普通内镜：内镜结合组织学检查和病理活检，是目前诊断BE及BE癌变最有效的手段[10]；BE监测的目的是在出现明显症状或发生转移之前发现不典型增生或癌变；BE的长度测量应从胃食管交界开始向上至鳞柱状上皮交界；BE中不典型增生和肿瘤是呈灶性分布的，故必须多次进行系统活检（目前常用四象限活检法）才可能发现BE不典型增生或腺癌[11]；②窄波成像（narrow band imaging，NBI）内镜：NBI内镜是在放大内镜的基础上，将普通白色照明光过滤成窄带的蓝光和绿光，使黏膜表层的毛细血管和腺管开口形态显示得更加清楚，因此NBI具有放大内镜和色素染色的双重功能；消化道内壁黏膜上毛细血管内的血红蛋白拥有很强吸收窄波光的能力，通过血红蛋白的强吸收和黏膜表面的强反射形成鲜明对比，血管形态和黏膜构造被清晰的展现出来，有助于临床诊断；NBI无需向目标组织喷洒化学色素就能够实现内镜下染色效果，强调微小病变，可清晰显现两种不同类别的黏膜，可以准确诊断BE及BE肠化生，在上皮内瘤变的早期诊断中有着很强的优势[2]；③染色内镜：染色内镜是使用染色物质附于胃肠道黏膜以使某些病变在内镜下呈现特殊颜色的一种技术；有研究对比了内镜下随机活检与亚甲蓝导向取材的敏感性与特异性，其中亚甲蓝导向的肠化生检出率为75%，随机取材组为68%，二者之间比较有统计学差异（P=0.032），亚甲蓝导向的活检敏感性与特异性分别为91.0%和 43.0%[12]；④超声内镜（endoscopic ultrasonography，EUS）：EUS能清楚显示食管壁及其周围组织的结构和层次，有望成为诊断BE的重要辅助工具。高分辨率的腔内超声扫描可检测食管黏膜变化，超声内镜下BE表现为黏膜第2低回声层比第1高回声层厚，且与病理诊断相关性好；虽然目前无法替代多部位活检，但可指导活检，提高对早期肿瘤的诊断，对准确手术定位有帮助[13]。

3.2 光学相干断层摄影术 （optical coherence tomography，OCT） OCT又称层面成像术，是一种快速、实时显示生物组织深层显微结构的无创成像技术。OCT的分辨率极高，可达1μm，接近光学显微镜的分辨率，故OCT成像又被称为光学活检。标准内镜OCT探针外径2.4mm，可以通过标准内镜的操作孔，可辐射式扫描，对包括BE在内的各种胃食管疾病的诊断灵敏性和特异性均较高[14]。但OCT每次成像的范围很小，不利于大范围检查[15]。

3.3 激光诱导荧光光谱技术 （laser-induced fluorescence spectroscopy，LIF） 通过向组织发出一定波长的光，探测组织激发出的荧光，获得组织成分及浓度信息。光动力学诊断技术使用外源性荧光物质在肿瘤组织聚集（常用的外源性荧光物质是52氨基乙酰丙酸），后再利用LIF对疾病进行诊断，可以分辨低度不典型增生和非不典型增生的BE黏膜。该技术虽然能较好地观察恶性病变，但由于原理与上述LIF相似，同样具有一定假阳性率[17]。荧光分析成像系统（ratiofluorescence imaging，RFI）的应用提高了检出率，在以RFI为基础应用于胃肠道的实时成像系统中，正常组织黏膜及低度不典型增生显示为绿色，而高度不典型增生和癌变黏膜显示为红色。该系统最大的缺陷是假阳性率太高，炎症或BE上皮在该系统中均可显示为红色，造成不能与高度不典型增生或癌症鉴别[16]。

3.4 散射分光镜技术（light scattering spectroscopy，LSS）LSS是一种检测组织对紫外光、可见光及接近红外线波长光线的吸收和散射能力的光谱活检技术。核拥挤及细胞核增大是诊断不典型增生的两条重要标准。对散射效应的综合分析可以使我们得到反应核拥挤程度、上皮细胞核大小分布及增大细胞核百分比数据[18]。Wallace等[19]将诊断不典型增生的标准定为在1mm2标本中有30%的细胞核直径>10μm，他们的研究发现LSS对BE的灵敏性和特异性均达到90.0%，并正确区分了87.0%的低度不典型增生及100.0%的高度不典型增生。

4 治 疗

4.1 药物治疗 质子泵抑制剂（PPI）对控制BE患者的反流症状多数有效。BE的发生与食管下端异常酸暴露有关，而PPI能控制症状，治愈食管炎，因此PPI的使用是必要的，同时PPI也可辅助内镜消融治疗。研究证实PPI治疗有助于减少BE不典型增生，可使增殖细胞核抗原 （proliferating cell nuclear antigen，pCNA）表达减少，故认为PPI治疗对上皮内瘤变有效[20]。但目前尚无数据证实高剂量抑酸分泌治疗方案可以延缓或预防食管腺癌发生。流行病学研究发现非甾体抗炎药物可显著降低肿瘤发生的危险性，在预防食管腺癌方面具有潜在的治疗价值[21]。

4.2 内镜下治疗 BE伴肠化生、上皮内瘤变或局限于黏膜层的早期癌变都是内镜下治疗的适应证。其治疗方式有：①激光治疗：Norberto等[22]利用高能量钕-钇铝石榴石对15例BE进行内镜下激光治疗，平均每例治疗6.5次（3～17次），无明显并发症，随访28个月，平均77.0%的化生组织被毁损，40.0%的患者内镜及病理检查示BE上皮全部消失，黏膜愈合百分比在短段BE及多次激光治疗的患者中较高，所有不典型增生全部消失，无复发；②多极电凝术（multipolar electrocoagulation，MPEC）：Samp liner等[23]研究证明 MPEC 联合抑酸剂可以逆转BE，他们采用MPEC辅以奥美拉唑（40mg，2次/d）治疗非不典型增生BE 58例，6个月随访结果表明85.0%的患者内镜检查证实得到逆转，78.0%的患者内镜和组织学检查均证实得到逆转，仅4例（6.9%）残留肠上皮化生，表明非不典型增生的BE患者大多数能够通过MPEC联合抑酸剂逆转BE；③氩等离子凝固术 （argon plasma coagulator，APC）：APC与MPEC作用原理相似，是一种新型的非接触性凝固方法，可将高频电能通过电离的氩气传送至靶组织表面，使其发生凝固变性；但回顾相关文献后行统计学分析，发现APC与MPEC在成组治疗效果上无差异[24]；④内镜下黏膜切除（endoscopic mucosal resection，EMR）：EMR 适用于BE伴高度上皮内瘤变、局限于黏膜内早期癌变和不能或不愿接受手术的患者；EMR可取得比活检手段更深的组织，更能精确了解BE黏膜侵润深度，利于BE诊断和治疗后随访方案的制订；Larghi等[25]为24例BE合并重度不典型或黏膜内腺癌患者行EMR，随访28个月后21例（87.5%）获得持续性内镜学和组织学病理检查下BE根除；2例EMR术后3个月检测到新生鳞状上皮；1例EMR术后12个月出现黏膜内癌结节，行EMR切除；提示EMR对于BE合并重度不典型或黏膜内腺癌的治疗安全、有效；⑤光动力学治疗（photodynamic therapy，PDT）：Ackroyd 等[26]应用 30mg/kg 52ALA对40例BE进行PDT治疗，后进行长期内镜随访和监测，治疗1个月后40例不典型增生均完全根除，35例Barrett上皮面积缩小，这种效果一直持续至平均随访的53个月（18～68个月），仅1例于治疗3年后在未经治疗的BE上皮区域发展为腺癌。

4.3 手术治疗 对证实已有癌变的BE患者，手术治疗是第一原则。抗反流手术虽然能在一定程度上改善BE患者的反流症状，但远期疗效不确切。其主要包括外科和内镜下手术，目前Nissen手术（360°全周胃底折叠术）、Hill手术（经腹胃后固定术）、Dor手术（贲门前胃底固定术）、腹腔镜手术等数种抗反流术能有效缓解BE患者的GERD症状，但抗反流手术能使BE上皮逆转及减少后继发展为食管腺癌的危险性有待证实。采用食管切除术治疗已有癌变的BE患者已经开展的较多[27]。

突破黏膜下层的恶性病变和内镜下发现高度怀疑周围浸润的溃疡或者萎缩病变，EMR是无法完成的。因为超声在区分腺癌的T1a和T1b分期准确率低，这些病例中黏膜标本组织学检查发现更深扩散的只占15%，这部分患者需要进一步彻底的外科手术治疗（若不手术的需要进一步放化疗）。由于高频探针超声检查足够明确侵犯1/3黏膜下层的病变，特别是局限于食管胃接合部的肿瘤[28]。在浸润至少1/3黏膜下层的T1b期肿瘤治疗方面，通常EMR不被推荐，食管切除并淋巴结清扫术是治疗的首选。经胸食管切除胃食管吻合并胸腹淋巴结清扫术是治疗浸润超过2/3黏膜下层的T1b期肿瘤的标准术式，有时也会采用三切口。经膈的食管切除术也是很好的替代治疗方式，尽管与经胸食管切除术治疗浅表性腺癌无随机化对照试验[29]。对BE出现癌变的情况，有效的食管切除术是基础。通过严格患者的筛选，加强围手术期的处理和加强支持治疗，手术的病死率已大大降低。侵犯食管肌层的腺癌的食管切除的适应征是看能否达到不超过5%的手术病死率和保证40%的5年生存率。

总之，内镜检查加病理活检仍是BE诊断的公认金标准。新技术的兴起为临床早期诊断BE不典型增生和腺癌起到了推动作用，但其能否替代活检还缺乏随机、前瞻性、大样本的系统研究。现BE的治疗研究仍致力于经济效益比价高、患者易于接受的内镜治疗，其优点为近期疗效好、能防治食管腺癌，但远期疗效尚需长时间、大规模的临床研究证实。

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