维生素C注射液稳定性的相关探讨

2012-03-12张晓伟

中国新技术新产品 2012年11期

张晓伟

（河南天方药业股份有限公司，河南驻马店 463000）

维生素C，又名抗坏血酸，是一种含有6个碳原子的酸性多羟基化合物，其C2和C3位上两个相邻的烯醇式羟基极易解离而释放出H+。维生素C呈白色结晶性粉末，易溶于水，在酸性条件下稳定，遇到空气中的氧、热、光、碱性物质，特别是有氧化酶及痕量铜、铁等金属离子存在，可促进其破坏。维生素C是世界卫生组织及联合国工业发展组织共同确定的人类26种基本药物之一，其制剂类型主要为口服片剂和注射剂。维生素C注射液能参与体内多种代谢过程，帮助酶将胆固醇转化为胆酸排泄，从而减少毛细血管的脆性，增加机体抵抗能力，用于防治坏血病，各种急、慢性传染性疾病及紫癜等的辅助治疗。近年来，人们发现在有明确疾病史的患者中，使用静脉注射维生素C观察对癌症进程的影响，高剂量维生素C延缓了恶性肿瘤的发展并提高了患者的生存质量。但由于维生素C特别易氧化分解变色，出现药液颜色发黄、pH不稳定、含量下降等质量问题，从而影响产品质量和用药安全，为此，对其稳定性相关的处方、生产工艺实验探讨。

1 仪器和原料

1.1 实验仪器

UV-2550型紫外分光光度计（日本岛津公司）；PHS-3C型酸度计（上海雷磁仪器厂）。

1.2 实验原料

维生素C（石药集团维生药业；批号：1120272016）；盐酸半胱氨酸（武汉远大宏远药业有限公司；批号：1109108）；碳酸氢钠（河北华晨药业有限公司；批号：110809）；焦亚硫酸钠（湖南尔康制药有限公司；批号：20101002）；乙二胺四乙酸二钠（湖南尔康制药有限公司；批号：20110501）；药用活性炭（宁国市恒达活性炭有限公司；批号：20110518）。

2 处方与工艺

2.1 处方

2.2 工艺

选用了以下两种工艺进行了比较。

原工艺（Ⅰ）：在配制容器中，加入注射用水600ml，通入CO2气体至饱和，加入维生素C全溶后，分次缓慢加入碳酸氢钠，搅拌使之完全溶解，加入预先配制好的焦亚硫酸钠、盐酸半胱氨酸、乙二胺四乙酸二钠溶液，搅拌均匀，调节pH至6.1~6.3，补加注射用水至1000ml。加入活性炭，搅拌10分钟，脱碳、粗滤，用0.22ìm的聚砜滤芯精滤，溶液中持续通入CO2气体，并在CO2气流下灌封，100℃下流通蒸汽灭菌15min。

改进工艺后（Ⅱ）：在配制容器中，加入注射用水600ml，温度控制在30℃~40℃，通入二氧化碳气体至饱和，加入焦亚硫酸钠、盐酸半胱氨酸、乙二胺四乙酸二钠完全溶解后，加入维生素C，搅拌，使之全溶后，分次缓慢加入碳酸氢钠，调节pH至5.9~6.1，补加注射用水至1000ml。加入精制处理的活性炭，搅拌10分钟，脱碳、粗滤，用0.22ìm的聚砜滤芯精滤，溶液中持续通入CO2气体，并在CO2气流下灌封，100℃下流通蒸汽灭菌15min。

3 结果与质量检测

依据药典方法，做如下检测：

3.1 pH依法检验结果如表1所示。由表1的结果可知，工艺ⅠpH放置前后变化显著，很难保证有效期范围内合格。工艺ⅡpH变化幅度不大。

表1 pH稳定性对照表

3.2 颜色

取本品，加水稀释成每1mL中含维生素C50mg的溶液，通过紫外-可见分光光度法，在420nm到底波长处测定，吸光度不得超过0.06。结果如表2所示。由表2的结果可知，工艺Ⅰ颜色放置前后变化显著。工艺Ⅱ几乎不变。

表2 颜色稳定性对照表

3.3 含量测定

精密量取本品适量（约相当于维生素C 0.2g），加水15ml与丙酮2ml，摇均，放置5min,加稀醋酸4ml，与淀粉指示液1ml，用碘滴定液（0.05mol/L）滴定，至溶液显蓝色并持续30s不褪。每1ml碘液（0.05mol/L）相当于8.860mg的C6H8O6，结果如表3所示。由表3可知，工艺Ⅰ颜色放置后变化显著。工艺Ⅱ几乎不变。

表3 含量稳定性对照表

4 讨论

工艺Ⅰ和工艺Ⅱ主要的区别在于辅料加料次序的不同。工艺Ⅱ将偏亚硫酸钠、盐酸半胱氨酸、乙二胺四乙酸二钠在维生素C之前投入，可以先络合溶解在水中的金属离子，微量的金属离子对维生素C注射液的主要成分的分解有显著的催化作用，以Cu最为显著。维生素C分子结构中的二烯醇基使其性质极活泼，具有很强的还原性。维生素C注射液为维生素C的水溶液，极不稳定，易氧化。工艺Ⅱ在水中通入CO2至饱和，在焦亚硫酸钠、盐酸半胱氨酸复合抗氧剂的环境下投入维生素C，降低了其被氧化的可能性。

工艺Ⅰ将碳酸氢钠在维生素C之前投入，导致溶液偏碱性。因为维生素C水溶液呈强酸性，在酸性介质中，氧化速度减慢，pH≥7时，其受碱的催化作用很快，继续水解为2，3-二酮-古罗糖酸，失去治疗作用[4]，导致其含量降低。

活性炭由于具有良好的脱色、助滤及吸附热原的作用而广泛应用于注射剂的生产。但活性炭中的杂质，如铁盐、重金属等可脱附溶于药液中，催化维生素C氧化变色，直接影响产品稳定性。故所用的活性炭必须经过检验符合“药用质量标准”。