血小板输注无效的相关因素及其干预措施的研究进展

2012-01-24陈艺丹

中国医药指南 2012年17期

黄坚陈艺丹

（1 广西壮族自治区柳州市红十字会医院内科，广西柳州 545001；2 广西壮族自治区柳州市红十字会医院输血科，广西柳州 545001）

随着科技的发展，成分输血以其科学合理、针对性强、节约血资源的优势被广泛地应用于临床。血小板输注对于因血小板数量减少或功能缺陷引起的出血具有很好的治疗作用。并且已成为各种血液病患者及放、化疗患者的一种有效的支持疗法。但患者多次输血、妊娠或行器官移植术后容易产生血小板相关抗体，导致血小板输注无效，使得临床出血症状不能得到有效地改善。本文结合近几年来国内外的研究进展，对引起血小板输注无效的相关因素以及相应的合理应对措施进行了综述如下。

血小板输注无效（PTR）是指患者在输注足量的血小板后，体内血小板的计数未得到有效地提高，且出血症状未有改善。目前，临床上用于判断PTR的依据有血小板的恢复百分率（PPR）、血小板的计数纠正增加指数（CCI）以及患者出血症状是否得到改善。由于输注后患者出血症状的改善程度不容易量化，因此以PPR和CCI作为PTR的量化判断依据[1]。计算公式：PPR= （输注后的血小板计数-输注前的血小板计数）×全血容量/（输注血小板总数XP）×100%；CCI=输注后的血小板增加数（个/μL）×体表面积（m2）/输注血小板总数（×1011）。如果输注后1h：CCI＜7.5×109/L，PPR＜30%可判断为PTR。输注后24h：CCI＜4.5×109/L，PPR＜20%，亦可判断为PTR。

1 血小板输注无效的相关因素分析

1.1 非免疫因素分析

1.1.1 输注血小板的用时过长

血小板的输注应该根据患者的最大耐受情况尽快地完成输注，若输注的时间过长则效果较差。

1.1.2 血小板自身质量的影响

在对血小板提取、保存、运输的过程中均可能对血小板的质量造成影响。如制备过程中的离心损伤、血小板制备品的数量不足、血小板的保存时间过久、血小板的保存温度控制不当、存储过程中血小板得到激活、白细胞污染等。

1.1.3 患者发热、感染症状的影响

当发热时，人体会产生致热源（如IL-6、IL-1、TNF等），能够激活体内单核巨噬细胞系统，从而导致被抗体包裹的血小板被破坏清除，缩短了其存活期。处于感染期时，血小板所暴露的隐抗原会吸附IgG抗体，从而使血小板的消耗增加，缩短了其生存期[2]。特别是G-败血症对血小板的破坏更为明显。

1.1.4 脾肿大

正常人体约有1/3的血小板在脾脏内贮留，当出现脾亢时易导致输注后的血小板过度地滞留，从而增多血小板的破坏。有研究显示[3]，对脾肿大患者给予血小板输注，血小板的恢复率降低至20%左右。行脾切除术后能够使血小板的恢复率增高至90%。

1.1.5 弥漫性血管内凝血

患者的凝血系统被激活以后，血小板的消耗量大大增加。对患者予以血小板输注可能会形成大量的不牢固微血栓[4]。这些微血栓不但能够消耗大量血小板，使出血情况进一步加重，而且还极易在心、脑血管以及肺部造成栓塞，严重威胁患者的生命安全。

1.1.6 药物应用的干预

常见的镇痛、消炎类药物常会引起骨髓毒性非免疫及由于抗体的介入导致的血小板破坏。解热镇痛类药物，如非甾体类的阿司匹林、吲哚美辛、吡罗昔康等，会干扰血小板的代谢，使血小板的结构、功能遭到破坏。常用的抗生素和抗菌药物，如青霉素、链霉素、头孢菌素、两性霉素等，能够造成由于骨髓毒性或抗体结合而导致的血小板破坏[5]。

1.1.7 骨髓移植

骨髓移植后，造血细胞处于恢复期，机体易发生免疫识别的暂时性紊乱，抗体的水平有所上升。移植物抗宿主病以及巨细胞病毒感染能够使血小板相关免疫球蛋白（如PAIgG）的水平得到明显提高，从而加快了循环中对血小板的清除速度。

1.2 免疫因素分析

1.2.1 与ABO血型抗原不合

在浓缩的血小板制品中混有红细胞，且血小板自身表面也存在ABH抗原。ABH抗原主要是分布于血小板GPIb和血小板GHI上。随着与患者自身ABO血型抗原不合的血小板输注次数的增加，血小板的输注失效率也逐渐上升。同时，如果当患者体内的ABO抗体的效价＞64时，输入与患者自身ABO血型抗原不合的血小板也容易导致输注失效。研究显示[6]，输入与自身ABO血型抗原相合的血小板时，出现的输注失效率约为15%，而如果输入不合的血小板时，输注失效率则升高至50%。

1.2.2 抗HLA-Ⅰ类抗体的影响

血小板的表面有着复杂的抗原系统，包括相关抗原和特异性抗原。HLA-Ⅰ类抗原是主要的血小板相关抗原，是引发产生抗HLA-Ⅰ类抗体，导致血小板输注无效的主要影响因素,占免疫因素的80%[7-9]。HLA-Ⅰ类的抗原性较强，输注与HLA抗原不合的血小板制品易导致血小板发生同种免疫反应，从而使血小板输注无效。

1.2.3 抗-HPA抗体的影响

抗-HPA抗体是一种同种血小板抗体，由于输血、骨髓移植等免疫刺激而产生，常与HLA抗体共存。国内各地血液中心的血小板抗原基因检测结果显示：HPA-3、HPA-15的不配合率及同种免疫发生率较高。在血小板表面抗原的HPA-15数量少，且会随着冷冻时间的增加而减少，因此如果检测时不是取用新鲜的血小板而是长时间冷冻保存的则很有可能漏检。HPA-3抗原的不稳定性同样会造成检测困难[10]。由于同一地域、同一种族间有高频率的HPA等位基因存在，所以受血者与供血者出现不相合情况的可能性较小，由于血小板的抗-HPA抗体导致的血小板输注无效极其少见，占免疫因素的1.7%[11]。

2 干预措施

对于引起血小板输注无效的非免疫性因素，可以通过去除及控制相关的因素而得到有效解决。如保证血小板制品的可靠质量，根据患者情况尽快完成输注，控制感染发热症状，行脾脏切除术，禁服干扰药物等。对于免疫性因素导致的输注无效，主要采取以下干预措施：

2.1 采用除去白细胞的血小板制品

血液中的HLA抗原主要存在于白细胞上，因此在向患者输注含白细胞的血小板后往往会产生HLA引起的同种免疫反应。采用过滤技术，不但能够去除白细胞，而且能够维持血小板的形态功能正常，保证血小板高回收率[12]。早在1989年美国已推广输注与ABO血型相合的去白细胞血小板。目前，我国国内也已广泛推广应用去白细胞血液制品。研究表明[13]，经白细胞过滤器处理后，血小板制品中的白细胞含量达到5×106以下，使HLA抗体的产生概率降至17%，无效率降至7%。起到了有效预防同种免疫反应发生，降低血小板输注失效率的作用。

2.2 进行紫外线照射

对血小板制品进行紫外线照射能够使具免疫活性的淋巴细胞以及抗原呈递细胞灭活。通过对射线剂量的控制，能够很好地抑制细胞的抗原性但对血小板的正常功能不影响，进而降低、预防同种免疫反应的发生。

2.3 利用γ射线照射

对血小板制品进行γ射线照射（控制剂量为20～30Gy）[14]，能够破坏血小板表面存在的HLA同种抗原，从而降低同种免疫反应的发生。

2.4 应用免疫球蛋白

对患者进行大剂量的免疫球蛋白的静脉注射，能够封闭血小板表面的抗体，能够有效地降低由于免疫因素而引发的血小板输注无效[15]。但是，静注免疫球蛋白的医疗花费高，疗效时间较短，因此不适宜常规使用。

2.5 对血小板进行交叉配型

造成血小板输注无效的原因有很多，为了解决由于同种免疫反应所导致的输注无效，选取与ABO血型抗原、HLA、HPA交叉配型均相合的血小板进行输注是较为经济适用的措施[16-18]①HLA配合试验。是指确定受血者的HLA血型后，找出与之配型相合的血小板提供者。通过该方法能够有效地避免由于HLA同种免疫而引起的血小板输注无效。但是，此法带有一定的使用局限性。应用此方法需要建立大样本的供血者数据库，并且容易将那些虽然与受血者的HLA配型有差异但依然存在有效性的血小板排除。当临床患者对供血者的血小板反应率达70%以上时，只能应用此法。②抗体特异性的预测法。在进行血小板输注前，对受血者HLA抗体的特异性进行检测，选择缺失与受血者KLA抗体相应抗原的血小板进行输注。③血小板的交叉配型试验。此法较HLA配合试验更为经济适用，操作方便，易被医务人员所接受。但是，相容血小板的输注仅能保证当次使用的有效性，不能够完全保证再次输注时刺激机体产生抗体。目前，国内的上海、深圳等多个血液中心已经建立了基因型的供血者血小板数据库，为有效解决血小板输注无效提供了有利的平台。