武 蕾 王景云

膜型基质金属蛋白酶-1(MT1-MMP)是Sato等在1994年首次从人cDNA文库中编码的新型基质金属蛋白酶，表达于细胞膜表面[1]。近年来研究发现，MT1-MMP作为MMPs家族中被发现的第一个膜型MMPs，在体内的许多生理及病理过程中发挥着重要的作用，现就此内容做一综述。

1.MT1-MMP在体内生理过程中的作用

1.1 MT1-MMP参与细胞外基质的降解与重塑 在细胞外基质降解的过程中，MMPs是最主要的蛋白酶。MT1-MMP是MMPs家族中比较特殊的成员，对细胞外基质有着广泛的识别范围,包括I、II和Ⅲ型胶原蛋白，纤维连接蛋白，玻璃连接蛋白，层粘连蛋白-1、-5和蛋白聚糖；以及更广泛的作用底物,如CD44，组织型转谷氨酰胺酶[2]。MT1-MMP不仅可以直接降解胶原蛋白，也能在细胞表面与基质金属蛋白酶抑制因子(TIMP)-2和酶原(pro)MMP-2结合形成三元聚合体，激活无活性的pro MMP-2，同时激活pro MMP-9、13降解胶原蛋白。MT1-MMP通过对细胞外基质的降解影响细胞间粘连及细胞与基质间的粘连，细胞分化、增殖，细胞迁移等，从而影响细胞的微环境。

1.2 MT1-MMP参与信号传导 MT1-MMP参与细胞胞外信号转导，可能因含有一个胞外蛋白酶结构和一个胞内膜性序列结构赋予这种酶独特的能力，通过蛋白水解作用修饰周围细胞外基质环境以及密切联系的细胞内转导机制[2]。

Sch roder指出四次跨膜蛋白网调节MT1-MMP细胞膜表面的转运，有效的调节MT1-MMP的细胞表面的表达，调控其功能[3]。研究发现，通过血清或单核细胞趋化鞘氨醇1-磷酸，药物封闭ERK的激活与抑制MT1-MMP依赖的细胞迁移，表明MT1-MMP参与细胞外信号相关蛋白激酶(ERK)信号级联活性[4]。MT1-MMP调控MEK 1/ERK信号，使细胞外基质溶解，反过来又提高了其表达水平及细胞的迁移[5]。在bFGF信号通路中，刺激缺乏MT1-MMP的角膜纤维母细胞细胞株明显抑制了JNK和p38MAP激酶的活化及由这些细胞分泌的VEGF,这暗示MT1-MMP调控bFGF信号通路[6]。

1.3 MT1-MMP调节骨代谢 MT1-MMP在骨代谢过程中具有重要的作用。MT1-MMP基因缺陷的小鼠表现为骨骼发育异常和变型，然而单独缺乏MMP家族其它种类对骨的增殖和分化影响作用很弱或无作用。Rishikesh在其研究中首次指出MT1-MMP在调节成骨细胞机械敏感性中起着重要的作用[7]，Stéphane通过添加MT1-MMP siRNA，发现在机械力作用下MT1-MMP参与成骨细胞分化过程[8]。

TNF-α 作为调节骨代谢的主要细胞因子，刺激破骨细胞的分化和激活，促进骨吸收,MT1-MMP通过降解TNF-α 抑制骨吸收过程。TGF-β 能够促进成骨细胞向骨细胞分化，维护成熟骨细胞的生存能力。休眠型TGF-β(SLC)能够与细胞表面的整合素Avβ8高亲和力的结合导致MT1-MMP通过自分泌及通过激活MMP-2、9、13的旁分泌方式促进细胞释放活性的TGF-β 而影响细胞生长及基质的重塑[9]。

2.MT1-MMP在体内病理过程中的作用

2.1 MT1-MMP促进肿瘤侵袭与扩散 癌细胞通过旁分泌的方式分泌生长因子促进了细胞分泌MMPs。然而，MT1-MMP对细胞外基质有着广泛的识别范围，为肿瘤细胞的侵袭及扩散提供了条件。多种人类癌症包括肺、结肠、肝、乳腺、脑、头、颈、卵巢、子宫等中MT1-MMP表达均升高，提示了癌细胞通过上调MT1-MMP的表达与活性以维持其侵袭与扩散。

MT1-MMP不仅能清除癌症侵袭及扩散过程的物理屏障,还能通过水解FAK影响细胞的局部黏附功能，促进癌症的发展。MT1-MMP通过激活proMMP-2降解基底膜的层粘连蛋白和纤维连接蛋白促使肿瘤侵袭与扩散，这是最常见的途径。MT1-MMP也可通过血红素样功能域与透明质酸受体CD44H结合，形成的单层足板样结构与肌动蛋白连接,导致肌动蛋白的收缩，促进细胞的迁移。同时，MT1-MMP通过脱落CD44H，支持CD44H介导的细胞迁移[10]。侵袭伪足是肌动蛋白富集，粘合突起物而伸入和改造的细胞外基质，与细胞周蛋白水解及肿瘤细胞的侵袭能力有关。MT1-MMP是促进伪足形成的关键因素，特别在细胞黏附受体整合素家族的活化。MT1-MMP一方面促进侵袭伪足定向细胞迁移和入侵，另一方面作为跨膜蛋白，通过网格蛋白介导内吞作用，在肿瘤的侵袭及扩散中起了重要的作用[11]。

2.2 MT1-MMP参与新生血管生成及动脉粥样硬化 新生血管生成的过程包括基底膜的降解，内皮细胞的迁移、增殖，新生血管及基底膜形成一系列过程。MT1-MMP主要的功能是降解和重塑细胞外基质，调控跨膜受体及可溶性因子的生物活性[12]。在血管平滑肌细胞中，MT1-MM 联合血小板源性生长因子受体-β(PDGFR-β)在细胞膜上形成复合物，通过PDGF-B结合高效诱导有丝分裂信号，调节血管管壁结构[13]。MT1-MMP通过与整合素Avβ3共同发挥作用促进血管新生，亦可通过激活Src-酪氨酸激酶上调VEGF-A表达而促进血管的生成[14]。

MMPs是促进动脉粥样硬化和心脑血管的并发症，如斑块破裂的进展。MMPs的合成由胞外基质金属蛋白酶诱导因子(EMMPRIN，CD147)的影响。MT1-MMP能够促进活化的单核细胞迁移至内膜下，吞噬脂质成为泡沫细胞，启动动脉粥样硬化斑块的形成，MT1-MMP亦可激活pro MMP-2、9，与炎症细胞共同参与斑块纤维帽的降解，促进易损斑块的发生及发展[15]。

2.3 MT1-MMP在关节炎中的作用 随着MT1-MMP在骨代谢过程中的研究，其在骨关节炎中的作用也成为学者们研究的范围。骨关节炎早期发生滑膜炎，滑膜炎继续向软骨进行伸展，最后覆盖整个软骨,引起软骨的病变。

在骨关节炎中，MMPs是造成组织不可逆破坏的的主要介质。研究证明，MT1-MMP不仅可直接降解软骨及骨质，也可以通过促进血管的新生为血管翳提供必需的营养。在风湿性关节炎及骨关节炎中,MT1-MMP是唯一表达于软骨细胞的MTMMPs，通过激活pro-MMP9、13，成为关节炎损伤启动因子中的一员[16]。在大多数RA患者中，缺乏激酶结构及RAS结合结构域的异常BRAF剪接变异体能够通过CRAP激活MAPK通路，增加MT1-MMP的表达，提高胶原蛋白成纤维细胞的侵袭[17]。

3.MT1-MMP在口腔疾病中的作用

MT1-MMP是一种重要的膜型基质金属蛋白酶参与组织和器官发育的重塑过程，包括牙齿和根系生长及牙齿萌出。大鼠切牙萌出中断期间，MT1-MMP表达减少[18]。MT1-MMP在骨改建中的作用，表明其与牙周炎的牙槽骨吸收有关。牙周炎受影响的牙龈组织中MT1-MMP和TIMP-2的表达增加[19]。口腔鳞状细胞癌及侵袭性肿瘤细胞的周围基质中均可发现MT1-MMP，7096和6767基因型和单倍型6727C：6767g：7096T：8153G的MMP-14基因可能有助于预测口腔鳞状细胞癌的易感性和病变发展[20]。骨髓间充质干细胞具有定向或多向分化的潜能，广泛用于多种疾病的治疗。已有研究证明，PDGF-BB是一种有效的刺激MSC迁移和增殖的细胞因子，PDGF-BB通过MEK/ERK 1/2和PI3K/AKT信号传导通路上调MT1-MMP的表达，MT1-MMP有利于避免低效移植MSC，促进细胞的增殖[21]。

4.总结

MT1-MMP作为第一个被发现的膜型基质金属蛋白酶，成为目前许多学者的研究热点。随着研究的不断深入，我们发现：MT1-MMP是一个复杂的多功能分子，其在体内的很多生理及病理过程中具有重要的作用，因此，研究MT1-MMP在体内的作用对我们了解机体许多疾病的发病机制及研究其治疗方法具有重要的意义。

[1] Sato H,Takino T,Okada Y,et al.A matrix metalloproteinase expressed on the surface of invasive tum our cells[J].Nature，1994，370(6484)：61-65

[2] Denis Gingras,Richard Béliveau.Emerging concepts in the regulation of m em brane-type 1 m atrix m etalloproteinase activity[J].Molecular Cell Research，2010，1803(1)：142-150

[3] Sch roder HM,Hoffm ann S,Hecker M,et al.The tetraspanin netw ork m odu latesMT1-MMP cell surface traffick ing[J].Int JBiochem Cell Biol，2013，1357-2725(13)：67-68

[4] Langlois S,Tom asso G Di,Boivin D,et al.Membrane type 1-m atrix m etalloproteinase induces endothelial cell m orphogenic differentiation by a caspase-dependentm echanism[J].Experim entalCellResearch，2005,307(2)：452-464

[5] Tak ino T,M iyamoriH,W atanabe Y,et al.Mem brane type 1matrix metallop roteinase regulates collagen-dependentm itogen-activated p rotein/ex tracellu lar signal-related k inase activation and cellm igration[J].Cancer Research,2004，64(3):1044-1049

[6] Onguchi T,Han KY,Chang JH,et al.Mem brane type-1 matrix metalloproteinase potentiates basic fibroblast grow th factor-induced cornealneovascu larization[J].Am.J.Pathol，2009，174(4)：1564-1571

[7] Rishikesh N.Kulkarni,Astrid D.Bakker,Elisabeth V.Gruber,et al.MT1-MMPmodu lates them echanosensitivity of osteocy tes[J].Biochem ical and Biophysical Research Communications，2012，417(2)：824-829

[8] Stéphane Barthelem,Ju lien Robinet,Roselyne Garnotel,et al.Mechanical forces-induced human osteob lasts differentiation involves MMP-2/MMP-13/MT1-MMP p roteoly tic cascade[J].Journal of Cellular Biochem istry，2012，1112(3)：760-772

[9] M u D,Cam bier S,Fjellbirkeland L,et al.The integrin alpha(v)bet a8 m ediat es epithelial hom eost asis th rough MT1-MMP-dependent act ivation of TGF-beta1[J].JCell Biol，2002，157(3)：493-507

[10]Suenaga N,MoriH,Itoh Y,et al.CD44 binding th rough the hemopexin-like dom ain is critical for its shedding bymembrane-type1matrix m etalloproteinase[J].Oncogene，2005，24(5)：859-868

[11]Frittoli E,Palam idessi A,Disanza A,et al.Secretory and endo/exocy tic trafficking in invadopodia formation:the MT1-MMP paradigm[J].Eur JCell Biol，2011，90(2-3)：108-114

[12]A rroyo AG,Genís L,Gonzalo P，et al.Matrix m etalloproteinases:new routes to theuseof MT1-MMPasa therapeutic target in angiogenesis-related disease[J].Curr Pharm Des,2007，13(17)：1787-1802

[13]Kaisa L,Edw ard A,Henning B,et al.An MT1-MMPPDGF receptor-βax is regulatesmural cell investm ent of the m icrovasculature[J].Genes Development，2005，19(8)：979-991

[14]SounniNE,RoghiC,Chabottaux V,et al.Up regulation of vascular endothelial5.grow th factor-a by active m embrane-type 1matrix metalloproteinase th rough activation of src-ty rosinek inases[J].JBiolChem，2004，279(14)：13564-13574

[15]Schm idt R,Bultm ann A,Ungerer M,et al.Ex tracellu lar m atrix m etalloproteinase inducer regulatesm atrix metalloproteinase activity in cardiovascu lar cells:im plications in acute myocardial in farction.Circu lation，2006，113(6)：834-841

[16]Dreier R,GrasselS,Fuchs S,et al.Pro-MMP-9 isa specific m acrophage p roduct and isactivated by osteoarth ritic chond rocy tes via MMP-3 or a MT1-MMP/MMP-13 cascade[J].Exp CellRes，2004，297(2)：303-312

[17]W eisbart RH,Chan G,Li E,et al.BRAF splice variants in rheum atoid arth ritis synovial fibrob lasts activate MAPK th rough CRAF[J].Mol Immunol，2013，4127(13)：39-44

[18]Omar NF,Gomes JR,Neves Jdos S,et al.MT1-MMP expression in the odontogenic region of rat incisorsundergoing interrupted erup tion[J].JMolH istol，2011，42(6)：505-511

[19]Oyarzún A,A rancibia R,H idalgo R,et al.Involvement of MT1-MMP and TIMP-2 in hum an periodontal disease[J].OralDis，2010，16(4)：388-395

[20]W eng CJ,Chen MK,Lin CW et al.Sing le nucleotide polym orphism s and haplotypes of MMP-14 are associated with the risk and pathological development of oral cancer[J].Ann Surg Oncol，2012，19(3)：319-327

[21]Sun X,Gao X,Zhou L.PDGF-BB-induced MT1-MMP expression regu latesproliferation and invasion ofmesenchym al stem cells in 3-dim ensional collagen via MEK/ERK 1/2 and PI3K/AKT signaling[J].Cell Signal，2013，25(5):1279-1287