马久力 周语平

基金项目：甘肃省科学事业费资助科研项目（QS022-C33-007）

作者单位：730000 甘肃中医学院

通讯作者：马久力

【摘要】 转化生长因子-β（transforming growth factor-β,TGF-β1）和血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor,PDGF）是对肝纤维化的形成过程有重大影响作用的细胞因子，它们与肝纤维化的发生发展以及细胞外基质（extracellularmatrix, ECM）的代谢关系最为密切。学者们通过对肝纤维化疾病大量的实验研究，发现TGF-β1和PDGF在肝纤维化形成、发生及发展中扮演了重要角色。近年来提出了针对干预TGF-β1和PDGF的抗肝纤维化治疗新途径，在基因治疗及免疫治疗的研究方面取得了可喜的进展。本文简要总结了国内外学者关于肝纤维化中TGF-β1和PDGF的作用及以它们为靶点的药物开发新进展。

【关键词】 转化生长因子； 血小板衍生生长因子； 肝纤维化； 肝星状细胞； 基因

Investigations of TGF-beta and PDGF in the process of hepatic fibrosis MA Jiu-li，ZHOU Yu-ping. Gansu college of TCM, Gansu 730000, China

【Abstract】 Some findings have been reported that transforming growth factor-β1（TGF-β1） and platelet-derived growth factor（PDGF） play an important role on the formation and development of liver fibrosis, also they are most close to extracellular matrix（ECM）. Many therapeutic approaches targeting TGF-β1 and PDGF, especially gene therapy and immunotherapy in treatment for hepatic fibrosis have gotten progress. The recent advances in study of the role of TGF-β1 and PDGF in the pathogenesis of liver fibrosis are summarized.

【Key words】 Transforming growth factor-β1; Platelet-derived growth factor; Liver fibrosis; Hepatic stellate cell; Gene

肝纤维化（HF）是肝脏持续损伤，组织发生修复反应时因ECM合成、降解与沉积不平衡而引起的病理过程，是慢性肝病的病理特征，也是进一步向肝硬化发展的主要环节。而Firedman ^［1］证明了肝星状细胞（HSC）的活化则因其作为肝细胞外胶原物质的主要来源途径而在肝纤维化的进程中扮演了重要的角色。之前，Lotersztajn ^［2］也提出，HSC活化主要源于在肝纤维化形成过程中机体自分泌或旁分泌的多种细胞因子的干预，其中主要为TGF-β和PDGF。故针对这两种因子在肝纤维化动物实验中的研究统计对于临床治疗肝纤维化的靶向的确定有重大的指导意义，为肝纤维化的临床预防、治疗提供科学依据。

1 转化生长因子在抗肝纤维化治疗中的新进展

近年来，越来越多的研究已经提出以TGF-β1为靶目标抗肝纤维化。通过消除纤维化发展过程中病变组织产生的过多TGF-β1来预防或阻断纤维化的发展，这已成为纤维化防治研究的最新热点。liu ^［3］和Yata ^［4］的实验结果显示，在肝病动物实验模型中，通过对照发现阻断TGF-β1的合成或阻断其信号传导可有效阻止肝脏纤维的增生。Dooley ^［5］和Gressner ^［6］的研究表明，TGF信号传导途径在治疗上即将成为一个阻止和治疗肝纤维化生成的靶点。例如，Jin等人^［7］发现，替米沙坦通过减少Ⅰ型前胶原mRNA的表达可有效降低TGF-β1的表达水平。Peng等人^［8］研究发现人参皂苷可有效降低CCl4诱导肝纤维化大鼠模型血清中TGF-β1的含量。在Liu等人^［9］的实验中也证明黄芪苷Ⅳ可以明显降低猪血清诱导大鼠肝纤维化模型血清和肝组织蛋白中TGF-β1的含量。而在Cui等人^［10］的实验中，发现一种由腺病毒诱导的受体溶解素能有效干扰TGF-β信号通道，指示这种由腺病毒诱导的TGF-β受体溶解剂可作为活化HSC中TGF-β自分泌环的阻断剂。Hui等人^［11］发现在外源环氧化酶衍生的前列腺素E2的干预下，人肝星状细胞LX-1中的TGF-β1诱导的I型胶原的产生明显受到抑制，指出前列腺素E2通过影响TGF-β1的信号通道而在肝纤维化的形成中起到重要的阻断作用。

2 血小板生长因子在抗肝纤维化治疗中的新进展

PDGF信号通路逐渐地被认为是能够抑制肝纤维化发展的有效途径。在针对性治疗实验中，Choi等人^［12］证明了在胎牛血清诱导的肝星状细胞培养基中新鲜紫甘薯中的花色醣苔颗粒可抑制PDGF-BB的增殖和降低α-SMA在PDGF-BB存在情况下的HSC-T6细胞中的表达。而Borkham等人^［13］将细胞外域与人类免疫球蛋白重链的一部分（IgG-Fc）嵌合起来合成出一种PDGFβ溶解素，它对PDGF-β受体的溶解作用间接抑制了PDGF的信号传导。同时Patsenker等人^［14］发现整联蛋白αvβ3拮抗剂与PDGF的作用能够阻止肝星状细胞体外培养基中PDGF引起的星状细胞核移形现象。Si等人^［15］则在利用来氧米特干预肝星状细胞的增殖过程中，发现其产物A771726可与细胞分裂素活化蛋白激酶（MAPK）聚合，此聚合物使PDGF-β受体部分磷酸化，从而抑制其表达。Abe等人^［16］的研究表明，骨活素在肝脏的转基因表达过程中可有效降低大鼠体内的胞外信号传导中的调节激酶（ERK）活性，而引起PDGF两种受体（PDGFR-α和PDGF-β）的低表达，从而阻止了PDGF的信号传导。Tsai等人^［17］发现丹参缩酚酸A（salA）和B（salB）在适宜浓度下（10 μM Sal A,200 μM Sal B ）可完全抑制腹腔注射硫代乙酰胺肝纤维化大鼠模型中由PDGF导致的活性氧族的形成。

3 展望

作为肝纤维化病理过程中的主要环节，HSC的激活受到多种细胞因子的干预。虽然近年来针对HSC的活化因子的研究已取得了一定的成果，但多数研究在对已发现的TGF或PDGF信号通道进行干预的同时，忽略了机体的整体性调制机能中其他参与此环节的因素，例如表皮细胞生长因子（EGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、基质金属蛋白酶（MMP）及其抑制物（TIMP）等因子在HSC的活化过程中共成一调节网络，其复杂的整体调制机理有待进一步阐明。另外，针对TGF或PDGF之类细胞因子的抗肝纤维化新药已问世，但因目前对HSC的生物学研究大多数是在大鼠HSC上进行的，虽然人和大鼠HSC有一定相似的生物学特点，但从大鼠HSC所获得的研究结果却不能完全应用到人HSC上，因而有必要对人与大鼠HSC进行比较系统的比较研究。同时，在细胞因子参与HSC活化调控机制的研究中，有关信号通道的基因研究为HF的治疗指出了一个可行的方向，随着更深入的学术研究，相信更多的HF形成及治疗问题将会予以阐明。

参 考 文 献

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（收稿日期：2011-06-07）

（本文编辑：陈丹云）