王小琴，邹新蓉，王长江

(湖北中医药大学附属医院肾内科，武汉430061)

IgA肾病(IgA nephropathy，IgAN)是指肾小球系膜区以IgA或IgA沉积为主的原发性肾小球疾病。自1968年由法国学者Berger和Hinglais描述该病并确认，故又称为Berger病。有15%～40%的成年人和儿童IgA肾病患者将最终发展成为终末期肾病[1]。新型免疫抑制药来氟米特(leflunomide，LEF)，目前已逐步应用到IgAN的治疗中。LEF是一种新型免疫抑制药，其活性代谢物A771726(即M1)在较低治疗浓度下能可逆性抑制嘧啶合成途径的限速酶——二氢乳酸脱氢酶(dihydro-orotic acid dehydrogenase，DHODH)，使淋巴细胞不能合成足够量的嘧啶，从而无法满足DNA合成的需要。近年来，有学者将LEF应用于IgAN的治疗，其疗效评价并不一致，且存在一定不良反应，故将此方面的临床研究综述如下。

1 临床研究

1.1 单用LEF治疗IgAN应用LEF治疗IgAN的文献最早发表在2004年《中华肾脏病杂志》，由张爱平等[2]发表的一项前瞻性研究，将64例患者按照1∶1分为治疗组和对照组。结果显示LEF组在第3，6个月的疗效优于对照组(P＜0.01)。LOU等[3]报道了LEF治疗IgAN的随机对照试验。60例IgAN随机分为两组，治疗组给予治疗，对照组给予福辛普利，治疗6个月。治疗组完全缓解率62.1%，总有效率72.4%。治疗组尿蛋白明显减少(P＜0.05)。两组有效率差异无统计学意义，不良反应均较小。

1.2 LEF联合糖皮质激素治疗IgAN大多数文献报道的是LEF联合糖皮质激素治疗表现为肾病综合征的IgAN。张杰等[4]报道LEF治疗分别表现为肾病综合征和非肾病综合征的IgAN的临床研究，22例表现为肾病综合征的IgAN患者，12例给予LEF联合糖皮质激素治疗，10例给予环磷酰胺联合糖皮质激素治疗。结果显示，两组均能明显降低患者24 h尿蛋白定量，升高血浆清蛋白，稳定血肌酐(P＜0.01)，而两组之间疗效差异无统计学意义。LEF组出现白细胞降低、腹泻、脱发各1例，肝转氨酶升高、胃肠道不适各3例。环磷酰胺组不良反应较LEF组多(P＜0.01)。将非肾病综合征的34例患者随机分组，每组17例，分别给予LEF0.8～1 mg·kg-1·d-1或雷公藤60 mg·d-1，结果显示LEF的疗效优于雷公藤(P＜0.01)。将所有使用LEF的患者和未使用LEF的患者的疗效比较显示，LEF治疗者总有效率82.76%，未用LEF治疗患者总有效率81.48%，两组比较差异无统计学意义。

傅鹏等[5]做了一项开放的随机对照试验，入组标准为符合原发性IgAN的诊断标准，3个月前均经肾穿刺明确病理诊断，且24 h尿蛋白定量≥1 g，伴肾功能损害(肾小球滤过率29～60 mL·min-1)。治疗组给予LEF 50 mg·d-1，连续3 d，以后20 mg·d-1维持，同时口服泼尼松30 mg·d-1，逐渐减量，疗程12个月。对照组口服泼尼松，首剂量按1 mg·kg-1·d－1，逐渐减量，疗程12个月。结果显示:治疗3个月时，两组患者24 h尿蛋白定量开始减少，随着时间延长，尿蛋白量自第9个月起明显减少，与治疗前比较差异有统计学意义(P＜0.05);但治疗前和治疗后各时间点两组间24 h尿蛋白定量变化比较差异无统计学意义;治疗组肌酐清除率由治疗前(47.8±12.0)mL·min-1下降至12个月的(37.2±13.8)mL·min-1，对照组由治疗前(46.7±8.5)mL·min-1下降至(31.8±13.7)mL·min-1。

王凉等[6]将经肾活检证实为原发性IgAN、尿蛋白≥1.0 g·d-1、有肾功能减退但血肌酐＜355 μmol·L-1患者36例，分为治疗组和对照组各18例。该研究为开放的随机对照试验，治疗组口服LEF(50 mg·d-1，3 d后改为20 mg·d-1)联合泼尼松0.5 mg·kg-1·d-1;对照组单用泼尼松0.8～1.0 mg·kg-1·d-1，8～12周后规律减量至5～10 mg口服维持。两组均治疗6个月。结果显示:治疗6个月时，两组尿蛋白定量均较治疗前明显减少，但治疗组尿蛋白定量明显低于对照组(P＜0.05);治疗组血肌酐明显低于对照组(P＜0.05)，肾小球滤过率明显高于对照组(P＜0.05)，但对照组血肌酐水平、肾小球滤过率与治疗前相比无明显改善;治疗6个月时，治疗组完全缓解率及总有效率明显高于对照组(P＜0.05)。丙氨酸氨基转移酶升高2例，轻微恶心1例。

吴艳英等[7]将肾活检确诊为IgAN患者，按Lee分级标准Ⅲ～Ⅳ级、尿蛋白在1～3 g·(24 h)-1、全部有血尿、肾功能正常或血肌酐＜130 μmol·L-1、血清蛋白(32.66±7.0)g·L-1患者64例，按照1∶1分为LEF+糖皮质激素组(LEF组)与常规糖皮质激素治疗组(激素组)各32例。LEF组有效率100%，优于对照组(P＜0.01)。两组均可降低24 h尿蛋白，但是LEF组比激素组出现早，且优于对照组(P＜0.05);在降低IgA方面，激素组开始见效的时间明显晚于LEF组，两组疗效差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗后LEF组有3例患者接受重复肾活检，病理改变明显减轻。LEF组有1例白细胞减少，3例轻度胃肠道反应。

荣乐等[8]用EF联合糖皮质激素治疗难以控制的IgAN。13例IgAN用LEF和激素治疗6个月，LEF明显改善尿蛋白，提高血清蛋白，但血肌酐没有明显改变，且只有轻度的可耐受的不良反应。张欣洲等[9]发表了一项多中心的对照研究，60例患者分为两组，分别予泼尼松或LEF治疗。第4周糖皮质激素组总有效率为66.7%，LEF组总有效率28.6%(P＜0.05);第12周，糖皮质激素组总有效率65.2%，LEF组总有效率50%(P＞0.05)。在24 h尿蛋白方面，两组均较治疗前减少(P＜0.05)。两组血清清蛋白均较治疗前增加(P＜0.05)。

刘晓渭等[10]前瞻性地研究了LEF与酶酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)联合糖皮质激素治疗表现为肾病综合征的IgAN的随机对照试验。40例患者分为LEF组和MMF组各20例。结果显示治疗组与对照组用药后24 h尿蛋白定量均显著下降，血清蛋白显著升高(P＜0.05)。两组总有效分别为12，13例;两组免疫球蛋白IgA、IgG均显著下降，补体C3、C4上升，但组间差异无统计学意义。从以上LEF治疗表现为肾病综合征的IgAN资料，LEF可以明显降低24 h尿蛋白，而且不良反应均较糖皮质激素轻，为IgAN的治疗提供了新的思路和方法。只有傅鹏[5]、王凉等[6]明确提到了是开放试验，其余的均未交代盲法的描述。

还有些小样本的非对照研究[11-13]，均显示LEF联合糖皮质激素治疗IgAN可以降低24 h尿蛋白，提高血浆清蛋白，不良反应主要是转氨酶升高，轻度腹泻。

1.2 LEF联合中药治疗IgAN有两篇文献报道了中药联合LEF治疗IgAN的临床研究。夏瑗瑜等[14]将90例尿检异常型IgAN患者进行随机对照试验，分为治疗组和对照组各45例。治疗组给予肾炎康复片联合LEF治疗，对照组单纯应用LEF，观察时间均为12个月。治疗组在治疗第3个月时即表现出明显的疗效，尿红细胞计数与尿蛋白定量明显下降(P＜0.01);随着疗程的延长，治疗组患者尿检进一步改善。而对照组治疗3个月及6个月后尿RBC计数、尿蛋白定量与治疗前相比差异无统计学意义(P＞0.05)，仅治疗12个月后才明显下降(P＜0.05)。两组间同期相比均有统计学差异(P＜0.01)。治疗组未发生不良反应，对照组发生3例(6.6%)。吕伟等[15]将经肾活检病理确诊为IgAN、临床表现符合隐匿性肾炎诊断标准的患者63例，分治疗组(33例)及对照组(30例)，分别给予谊肾Ⅱ号加LEF(治疗组)及LEF加双嘧达莫(对照组)治疗。治疗组完全缓解率为57.73%，总有效率为93.94%，两组完全缓解率及总有效率相比均差异有统计学意义(P＜0.01，P＜0.05)。在24 h尿蛋白定量和尿红细胞计数上，与对照组比较，差异有统计学意义(P＜0.05，P＜0.01)。从这两项研究来看，中药联合LEF治疗，值得进一步研究。

2 实验研究

IgAN主要是以多聚体IgA(pIgA)在肾小球沉积为特征，IgA沉积常在移植肾脏中再次出现，表明了发病机制就在于IgA免疫系统导致了pIgA分子在循环系统中出现和肾小球系膜区的沉积[16]。FEEHALLY等描述了在IgAN患者的骨髓中γδT细胞表达Vγ3和Vδ3的缺乏[17]。但是有更好的证据表明，骨髓可能是沉积pIgA的来源，当黏膜pIgA减少，外周血中pIgA在增加。由于IgA肾病时IgA不能很好糖化而导致IgA不易被肝脏清除，沉积在肾脏[18]。刘晓渭等[10]的报道显示了LEF可以降低血中IgA的含量。CHAN等[19]发现IgA沉积后MC释放TNF-α激活肾小管细胞，球管信息交流，TNF-α加剧MC增生，促进细胞因子(如IL-15、IL-1、PAF等)的释放和活性氧的产生，诱发和加重蛋白尿，促进肾小球硬化[20]。IHM等[21]发现IgA可以直接激活肾小球系膜细胞，产生MCP-1，IL-6和TGF-β。TGF-β1可以在IgAN患者的肾小管上皮细胞中检测到，尿蛋白的水平是影响肾小管上皮细胞TGF表达的最重要的因素之一[22]。汤颖等[23]在IgAN小鼠模型发现LEF能减少免疫复合物在肾组织的沉积，减轻系膜基质的增生和炎症反应，能阻止TGF-β1、MCP-1在基因水平的表达和保护肾功能。

3 总结与展望

上述的临床研究中，11个不同的研究共纳入了546例患者，有两个是单用LEF，其余则多联合糖皮质激素治疗。其中有两篇是与雷公藤进行对照，疗效均优于雷公藤。有一篇与MMF对照，疗效不优于MMF。有一篇与血管紧张肽转化酶抑制药对照，没有表现出疗效的差异性。有一篇与糖皮质激素对照，没有表现出差异，但是有一篇LEF联合糖皮质激素治疗，在疗效上显示出差异性。有两篇使用了中药联合LEF治疗的前瞻性研究，均显示了比单独的LEF使用有更好的疗效，为中西医结合治疗提供了新的方向。总体上说，LEF治疗IgAN的疗效与其他的疗法相比，尽管在疗效上差异并不明显，且起效较慢，但是鉴于环磷酰胺、糖皮质激素的不良反应，LEF不失为一种新的治疗选择。

LEF的剂量使用以50 mg×3 d居多，维持量以20 mg·d-1为主。观察时间多为6个月，最多为12个月，但需要更长时间的随访，以明确LEF的最佳疗程、最佳累计剂量及疗效等。

在不良反应方面，LEF活性代谢产物的半衰期较长(约2周)，即使在停药后，也可出现严重的不良反应，并且不良反应的消除时间也相应延长，如皮肤系统、消化系统、呼吸系统、肝肾损害、生殖系统均有报道[24]。

目前LEF治疗IgAN的相关临床研究均系我国学者的报道，国外学者还没有相关的临床研究。所有文献的证据水平均不高，以B级居多，缺乏A级的临床证据，没有多中心、随机、双盲的临床研究。从检索的文献来看，有几点不足之处:①所有文献的样本数量比较小;②有的未交代使用的是盲法，还是开放试验;③没有进行随访观察，对远期疗效的结果尚不明确;④所有纳入的文献仅仅叙述了采用随机分组，没有提到随机化的方法、随机分配的隐藏等信息，而这些恰恰是我国学者发表论文时重视程度不够的一面。

临床初步证实，LEF治疗IgAN是一种有效、不良反应小、相对经济的方法，但是需要大样本、随机、对照、多中心、标准统一的临床研究来进一步明确疗效，尤其是对肾脏病理改变的作用，并对相关的文献进行Meta分析，从而为LEF治疗IgAN提供更多的循证医学证据和理论依据。

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