李滨华 程晓敏

安徽大学化学化工学院，安徽合肥 230039

Ullmann反应下亚铜催化C-C
烯基化偶联合成多取代吡咯化合物

李滨华 程晓敏

安徽大学化学化工学院，安徽合肥 230039

至今，金属转移催化的研究仍然受到化学工作者的青睐，在此我们以苯胺、2,3-二溴丙烯和乙酰乙酸乙酯等商品化的物质为起始原料，在Ullmann反应条件下，碳酸铯为碱，8-羟基喹啉为配体，经过铜盐的氧化插入-还原消除机理合成了1,2,3,4-多取代的吡咯化合物，该化合物结构经过1H-NMR和13C-NMR鉴定确认。

Ullmann反应;亚铜催化;氧化插入-还原消除;多取代吡咯化合物

吡咯是一类重要的杂环化合物，其中多取代的吡咯类化合物具有一定的生物活性，多存在于许多天然产物中，许多的药物中间体中也含有吡咯结构片段，在某些材料领域也有相关的应用，因此该化合物的合成受到了许多国内外化学工作者的青睐。

铜催化的Ullmann反应[4]在历经百年的发展后，逐渐成为合成芳基或烯基 C-C, C-O, C-N, C-S等偶联的较为成熟的反应体系。这里，我们以较为成熟的Ullmann反应工作为基础，以商品化的苯胺、乙酰乙酸乙酯等为起始原料，亚铜催化下通过分子间的反应两步合成多取代的吡咯化合物(图1)。该方法操作简单，反应条件温和，对环境友好。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

瑞士Bruker AVANCE 400 MHz型核磁共振仪( CDCl3为溶剂, TMS为内标)等分析仪器，和其他相关常规合成仪器。

苯胺、乙酰乙酸乙酯、烯丙基溴等为市售化学纯或分析纯，CuI、Ligands等为市售的再经过我们重结晶或精馏后的试剂。

1.2 合成

（1）化合物1的合成

冰盐浴下，将Br2（40ml，780mmol）逐滴滴入装有烯丙基溴（65ml，750mmol）和 CCl4（125ml）的混合溶液中。3～4h后，常压蒸馏出CCl4和过量的Br2，然后再在蒸馏剩余物中加入H2O（10ml）和NaOH（55g，12.5mol）。边反应边常压蒸馏，收集140℃左右馏分，将得到的浊水混合物用饱和食盐水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩后的混合物油泵减压蒸馏，约70℃馏分为化合物1（2,3-二溴丙烯），为无色透明液体，得到约137mg产率为91%；1H-NMR：δ= 6.030(d,J= 2.0Hz, 1H)，5.633(d,J= 2.4Hz, 1H)，4.190(s, 2H)。

（2）化合物2的合成

图 1

将苯胺（1.86g，20mol）加入到DMSO（20ml）中，然后再加入NaI（150mg），冰水浴冷却下，滴入2,3-二溴丙烯（2g，10mmol），自然升温至室温，反应约3h。反应混合液用饱和食盐水洗，乙酸乙酯萃取，反复2～3次，有机相用无水Na2SO3干燥，浓缩后柱层析（洗脱剂：V（正己烷）：V(乙酸乙酯) = 200:1），得产物无色透明液体1.83g为N-（2-溴烯丙基）苯胺，产率约87%；1HNMR：δ= 7.253-7.170（q，2H），6.784-6.735（t，1H），6.643-6.617（d，J= 7.8Hz，2H），5.866（d，J= 1.8Hz，1H），5.560（d，J= 1.2Hz，1H），4.003（s，2H）。

（3）化合物3的合成

于干燥的反应瓶中加入Cs2CO3(326mg，1mmol)，8-羟基喹啉（29mg，0.2mmol），CuI（19mg，0.1mmol），抽空换氮后，加入MeCN（2ml）、化合物2 N-（2-溴烯丙基）苯胺（106mg，0.5mmol）、乙酰乙酸乙酯（150ul，1mmol），80℃下反应20h后抽去溶剂乙腈，二氯甲烷溶解过滤，浓缩柱层析（洗脱剂：V（正己烷）：V(乙酸乙酯) = 50:1），得化合物3(ethyl 2,4-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylate)；1HNMR：δ= 7.469-7.382（m, 3H）,7.246(d, J= 9.2Hz, 2H), 6.482(s,1H), 4.332-4.279(q, 2H), 2.408(s,3H), 2.282(s, 3H), 1.384-1.348(t,3H);13C-NMR：δ = 166.336, 139.278, 136.478, 129.223, 127.743, 126.314, 121.100, 120.218, 112.446, 59.190, 14.560, 12.773, 12.547。

2 反应可能的机理

发展至今，尽管Ullmann反应形成了较为成熟的各种偶联反应体系，但是关于其机理的认识大多还都是以实验结果为基础的感性认识，对铜催化剂的中间过渡态了解不多。在Cu参与的反应中，有两种机理经常被提及：(1) 以自由基为中间体的反应历程；(2) 氧化插入和还原消除的过渡金属偶联反应历程。经过实验验证，Taillefer 小组认为Ullmann 反应和其他金属参与的偶联反应机理类似，即经历的是一个氧化插入和还原消除的过程。

基于我们对铜转移催化Ullmann偶联反应的认识和对实验结果的分析，认为该分子间的烯基化C-C偶联反应的可能机理如下(图2, Path A and B)：

Path A：铜络合物氧化插入到CBr键之间形成中间体T-1，碱作用下，乙酰乙酸乙酯与T-1反应形成CuIII中间体T-2，T-2可能发生两种途径的后续反应，一种途径是N与羰基发生亲核加成形成六元环状三价铜中间体T-3，T-3发生铜的还原消除和失水、烯基双键环内异构化，形成一价铜进入下一个循环和多取代的吡咯化合物；另一种途径是T-2先发生铜的还原消除形成化合物T-4，然后T-4发生N对羰基的亲核加成到T-5，再失水、烯基双键向环内异构化形成目标化合物吡咯。

Path B：化合物1先与乙酰乙酸乙酯发生N对羰基的亲核进攻形成烯胺类化合物T-6，一价铜的络合物氧化插入到T-6的C-Br键之间形成中间体化合物T-7，然后形成三价铜中间体化合物T-8，最后铜还原消除形成一价铜进入下一个循环和目标化合物吡咯。

我们合成出化合物5，参考文献[6]合成化合物4。

当把化合物4和2,3-二溴丙烯纳入到反应体系中，并没有观测到有偶联的产物，而当把化合物5纳入到反应体系中时，得到的却是，从粗谱（1H-NMR）分析，酰胺键断裂的产物，部分片段是化合物2，部分片段是丙二酸单乙酯。该部分工作可间接证明多取代吡咯化合物的合成的可能机理PathB是不可能的途径，因此我们推测PathA是我们反应的最可能的反应机理。

3 结果与讨论

溶剂对该反应的影响较大，当我们以CH2Cl2，THF，dioxane，DMSO等为溶剂时都没能取得以乙腈为溶剂的反应效果。

配体对该反应的影响也较大，实验中我们分别以DMEDA(N,N’-二甲基乙二胺)、TMEDA(N,N’-四甲基乙二胺)、1,2-环己二胺、1,10-菲啰啉类化合物、2,2’-联吡啶、N-甲基甘氨酸及N-甲基甘氨酸盐酸盐、L-脯氨酸、吡啶-2-羧酸等几种化合物为配体时，总的产物的收率都很低，当用8-羟基喹啉为配体时反应给出了较高的产率，总收率接近40%。

另外，由于底物N-(2-溴烯丙基)苯胺在高温下较不稳定，部分会转化成脱HBr的产物N-炔丙基苯胺，因此该反应的总收率稍低。我们的产物化合物3在空气中较为稳定，为白色粉末状固体，室温下可以长期保存。

10.3969/j.issn.1001-8972.2011.06.008

国家自然科学基金（20832006）资助

图2 反应可能的机理(Possible Mechanism)