王科伟，樊月琴，孟双明，郭 永*，冯 锋，贾治芳

（山西大同大学化学与化工学院，山西大同 037009）

一锅煮法合成多取代的2-吡咯烷酮

王科伟，樊月琴，孟双明，郭 永*，冯 锋，贾治芳

（山西大同大学化学与化工学院，山西大同 037009）

通过简单易得的α-乙酰基环丙基酰胺与NH2OH·HCl一锅反应，高效地合成了多取代的2-吡咯烷酮，其机理涉及到一个三元环开环和分子内亲核环合反应。对它们的结构用核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和元素分析进行了表征。

2-吡咯烷酮；环丙基酰胺；环合反应

2-吡咯烷酮广泛存在于自然界的各种生理活性天然产物中，如它是一种促性腺激素释放激素的主要结构单元［1］。同时2-吡咯烷酮是医药、农药、染料、肽类等化学品的重要原料和中间体。若其作为肽的端链还对化合物的构象起到一个稳定的作用［2-3］。许多多取代的2-吡咯烷酮已经应用在多种药物合成生产中并申请专利［4-5］。

随着小环化合物的发展，环丙烷化学倍受关注，特别是在杂环的合成中，而且这一领域已经成为研究热点。许多杂环化合物如吡咯、唑烷、嘧啶酮、喹啉等的衍生物均可以通过环丙烷类化合物制得［6-9］。我们在对不同的环丙基酰胺类化合物研究的基础上［10-11］，设计将环丙基酰胺类化合物开环并实现其关环，期望得到一类新的2-吡咯烷酮类化合物。本文用一锅煮法以一系列α-乙酰基环丙基酰胺类化合物与NH2OH·HCl反应，制得了多取代的2-吡咯烷酮，合成路线见图1。

图1 2-吡咯烷酮合成路线

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

仪器：VARIAN UNITY-500 MHz核磁共振仪（内标TMS，溶剂CDCl3）；MAGNA-IR 560型红外光谱仪（KBr压片法）；Agilient 1100 LCMsD型质谱仪；PE-2400自动元素分析仪；旋片式真空泵；三用紫外分析仪；79-1型磁力加热搅拌器；高效薄层板；柱层析分离柱。

药品：各种必需药品均为分析纯试剂，液体试剂用前经无水处理，重蒸备用.

1.2 3-（1-甲基酮肟基）-N-苯基-2-吡咯烷酮的合成

称取乙酰乙酰苯胺（100mmol17.7）于500mL的圆底烧瓶中，加入150mL DMF溶液，搅拌5min，加入220mmol无水K2CO3，搅拌1h后，加入120mmol BrCH2CH2Br于反应器内反应，TLC监测，10h后反应完毕。将反应溶液分批倒入冰水中，充分搅拌，抽滤，水洗，自然晾干，得白色粉末状固体1a 18.9g，产率为93％。同样的方法合成1b-1f.

称取1a 1-乙酰基-N-苯基环丙基酰胺（2.03g，10mmol）和NaOAc（1.64g，20mmol）于50mL的圆底烧瓶中，加入25mL无水乙醇和1mL水，搅拌，加入NH2OH·HCl（1.39g，20mmol），加热回流。TLC监测，大约5.0h结束。将体系倒入饱和氯化钠溶液中，先用饱和NaHCO3溶液调节pH值到中性，用30mL CH2Cl2萃取3次，干燥，柱层析分离，得白色固体1.86g，产率为85％。经核磁表征是2a，见图2。

图2 2a制备

同样的方法制的2b-2f.

目标化合物的性状、产率、熔点、核磁共振谱图、与元素分析数据如下：

2a：白色固体，产率85％，熔点115～118℃；1H NMR（CDCl3，500MHz）δ=2.10～2.21（m，2H），2.35（m，1H），2.93（S，3H），3.75～3.78（m，1H），3.79～3.81（m，1H），7.28（d，J=7.5，2H），7.42（m，3H），8.15（br，1H）；13C NMR（125MHz，CDCl3）δ=12.11，20.62，49.65，52.49，119.57，128.11，128.96，164.63，170.87。C12H14N2O2理论值：C，66.04；H，6.47；N，12.84。实测值：C，66.25；H，6.55；N，12.70。

2b：白色固体，产率81％，熔点121～123℃；1H NMR（CDCl3，500MHz）：δ=1.99～2.09（m，4H），2.35（s，1H），3.52～3.56（m，1H），3.75～3.84（m，5H），7.97（d，J=7.5，2H），7.27（m，2H），8.15（br，1H）；13C NMR（125MHz，CDCl3）δ=11.96，23.46，48.18，48.31，55.62，112.04，120.85，126.91，128.49，128.86，154.72，155.94，172.73。C13H16N2O2理论值：C，67.22；H，6.94；N，12.06。实测值：C，67.35；H，6.85；N，12.32。

2c：白色固体，产率73％，熔点128～132℃；1H NMR（CDCl3，500MHz）δ=2.03（s，3H），2.33～2.36（m，2H），3.53～3.56（m，1H），3.73～3.83（m，5H），6.95～6.99（m，2H），7.24～7.28（m，2H）；13C NMR（125 MHz，CDCl3）δ=12.16，15.42，23.65，48.35，48.49，55.81，112.24，121.08，127.11，128.68，129.04，154.92，156.19，172.86。C13H16N2O3理论值：C，62.89；H，6.50；N，11.28。实测值：C，62.98；H，6.75；N，10.32。

2d：白色固体，产率90％，熔点117～119℃；1H NMR（CDCl3，500MHz）δ=2.02（s，3H），2.31～2.35（m，5H），3.50～3.54（m，1H），3.79～3.88（m，2H），7.17（d，J=8.0，2H），7.49（d，J=8.0，2H），7.99（s，1H）；13C NMR（125MHz，CDCl3）δ=12.56，21.01，22.65，47.25，49.88，120.22，129.55，134.72，136.82，155.97，171.83。C13H16N2O2理论值：C，67.22；H，6.94；N，12.06。实测值：C，67.45；H，6.75；N，12.12。

2e：白色固体，产率89％，熔点120～122℃；1H NMR（CDCl3，500MHz）δ=2.00（s，3H），2.29～2.34（m，2H），3.48～3.51（m，1H），3.77～3.84（m，5H），6.88（d，J=8.0，2H），7.49（d，J=8.0，2H），7.58（s，1H）；13C NMR（125MHz，CDCl3）δ=12.55，22.70，47.54，49.72，55.64，114.23，121.99，132.51，155.94，156.95，171.75。C13H16N2O3理论值：C，62.89；H，6.50；N，11.28。实测值：C，62.76；H，6.45；N，11.44。

2f：白色固体，产率71％，熔点98～101℃；1H NMR（CDCl3，500MHz）：δ=2.03（s，3H），2.05～2.08（m，1H），2.19～2.20（m，4H），2.31～2.37（m，5H），3.48～3.52（m，2H），3.67～3.70（m，2H），7.02（s，2H），7.08（s，1H）；13C NMR（125MHz，CDCl3）δ=12.61，17.92，20.65，21.63，49.99，52.47，121.45，126.23，131.12，134.28，135.65，143.48，164.62，170.87。C14H18N2O2理论值：C，68.27；H，7.37；N，11.37。实测值：C，68.33；H，7.45；N，11.49。

2 结果与讨论

本研究中的关键问题是，根据以前的文献得知环丙基类化合物的开环大都在酸性条件下进行，在碱性条件下实现开环的研究比较少，于是我们做了如上实验。首先是NH2OH·HCl的量，我们试图用1倍量的NH2OH·HCl去实现开环，虽能得到目标产物，但产率较低，只有将NH2OH·HCl的量控制在2倍的时候才能得到满意的结果。有趣的是我们在反应中检测到了3-乙酰基-N-（4-甲基苯基）-2-吡咯烷酮，并由1H NMR、13C NMR确认，其核磁数据如下：1H NMR（CDCl3，500MHz）δ=2.15～2.19（m，1H），2.33（s，3H），2.46（s，3H），2.64～2.68（m，1H），3.75～3.79（m，2H），3.85～3.90（m，1H），7.16（d，J=7.5，2H），7.43（d，J=7.5，2H）；13C NMR（125MHz，CDCl3）δ=19.77，21.03，30.09，47.46，57.26，120.46，129.58，135.02，136.53，168.98，203.50。其中有酮羰基的特征峰203.50。根据我们所得的结果和先前我们的研究结果［10-11］，提出了一个可能的机理，见图3。

图3 制备机理

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〔编辑 杨德兵〕

Efficient One-Pot Synthesis of Highly Substituted Pyrrolidin-2-ones

WANG Ke-wei，FAN Yue-qin，MENG Shuang-ming，GUO Yong，FENG Feng，JIA Zhi-fang
（Shcool of Chemistry and Chemical Engineering，Shanxi Datong University，Datong Shanxi，037009）

A facile and efficient one-pot synthesis of highly substituted pyrrolidin-2-ones is developed via the NH2OH·HCl and readily available α-acetyl cyclopropyl amide，and a mechanism involving sequential ring-opening，and intramolecular nucleophilic cyclization reactions is proposed，Their structures were characterized 1H NMR，13C NMR spectra and elemental analysis.

pyrrolidin-2-ones；cyclopropyl amide；cyclization reactions

TQ560.7；O626

A

1674-0874（2011）03-0045-03

2011-04-02

山西省自然科学基金［2010011018］

王科伟（1982-），男，山西晋城人，助教，研究方向：杂环化合物合成方法学；*郭永，男，教授，通信作者。