柴 健

(天津市海河医院，天津 300350)

非诺贝特系第三代苯氧乙酸类降脂药，在体内经酯酶作用迅速代谢成非诺贝特酸而起降血脂作用, 可降低极低密度脂蛋白血浓度，也可提高高密度脂蛋白胆固醇血浓度，降低低密度脂蛋白和总胆固醇血浓度，临床主要用于高脂血症的治疗。随着临床上的广泛应用, 其不良反应报道也日趋增多, 有些反应还较为严重。为研究其不良反应的规律和特点,以指导临床合理用药,笔者通过文献检索,对其不良反应进行了统计与分析。

1 资料与方法

以“非诺贝特”、“力平之”为关键词，通过对中国医院数字图书馆CHKD进行检索,对1994年1 月—2010年12月国内公开发行的主要医药期刊报道的有关非诺贝特不良反应进行统计。经剔除同一病例不同期刊重复报道及病例报道过于简单的文献后, 共查阅到文献37篇,计45 例,其中《医药导报》、《药物不良反应杂志》各3 篇,《中国新药杂志》、《西北药学杂志》、《中国新药与临床杂志》各2 篇, 其余26 篇分布在《 中国循环杂志》、《北京医学》、《临床荟萃》、《中国医院药学杂志》等其他25 种期刊。对患者基本情况、不良反应发生时间、不良反应涉及系统及临床表现等进行统计与分析。

2 结果

2.1年龄与性别分布 在45例不良反应中, 男性24例, 女性21 例, 年龄最小19岁 ,最大84岁 ,具体性别与年龄分布情况详见表1。

表1 非诺贝特所致不良反应性别与年龄分布

2.2患者用药原因 45例患者中单患高血脂症的18例，其余患者并发2～3种疾病，其中5例并发冠心病， 7例并发肾功能不全，5例并发高血压，2例并发甲状腺功能减退症，2例并发糖尿病，3例并发糖尿病肾病，1例并发糖尿病和冠心病，2例并发溃疡病。

2.3出现不良反应的时间分布 非诺贝特不良反应出现的时间：最短为1 h，最长为3个月，大多数发生在1～3 d，其中变态反应发生的时间较短，一般在用药数小时至3日内，肾损害的时间较长，在1～3个月，其他系统的不良反应多发生在用药后1个月内。

2.4用药情况 45例ADR中，单独用药19例，联合用药12例，未注明的14例，联合用药大多与阿司匹林、消心痛、丹参注射液以及降压类药物。所用药物品种主要为普通和微粒化非诺贝特，具体药物剂型、用法、用量详见表2。

表2 45例非诺贝特致不良反应的药物剂型及用法、用量情况

2.5不良反应类型及临床表现 45例ADR的具体分布情况详见表3。

表3 非诺贝特不良反应的临床表现统计

3 讨论

由表1可知，非诺贝特所致不良反应多发生在40岁以上患者，其发生率高与该年龄段患者用药频率高有关；另外，在患者性别分布上，男性 24 例(53.33%)，女性21例( 46.67 %)，无明显差别。

45例病例中，单患高血脂症18例，其余分别并发冠心病、肾功能不全、高血压、甲状腺功能减退症、糖尿病及糖尿病肾病等疾病。12例变态反应中3例并发其他疾病，而18例横纹溶解病例中有15例并发其他疾病。由于非诺贝特主要通过肾脏排泄，对肾功能不全的患者，药物可在体内蓄积，易引起不良反应的发生；另外一些引起内分泌紊乱的疾病也可导致非诺贝特不良反应增强[1]，如甲状腺功能减低、肌细胞线粒体代谢存在障碍，脂肪酸代谢和糖原分解途径障碍可引起肌细胞对非诺贝特的敏感性, 从而容易发生不良反应[2]。因此对于合并多系统疾病、慢性肾功能不全、糖尿病和甲状腺功能减退症等疾病应减少非诺贝特的使用剂量，密切关注其不良反应的发生。

从非诺贝特发生不良反应的时间来看，出现变态反应的时间较短，而其他系统的不良反应多出现在用药后1个月内，其中出现较多的横纹肌溶解症，出现在用药后5～15 d。提示临床医护人员在用药前3 d内应重点观察变态反应的发生，在用药前15 d内密切观察患者横纹肌溶解的症状，一旦出现肌肉不适等症状，应及时停药处理，以防不良反应进一步发展。

由于患者多并发多种疾病，因此联合用药占41.86%，且大多数与心血管系统用药联合应用。非诺贝特的t1/2约20 h，国外常规剂量为67 mg/d，每4～8周增加剂量，直到最大剂量201 mg/d[3]。说明书中微粒化和普通非诺贝特的剂量分别为200 mg，口服，1次/d,和100 mg，3次/d。由表 2 可见,45例患者中22例应用微粒化非诺贝特，其中7例使用剂量为400 mg/d， 4例为300 mg/d，明显高于说明书推荐的常规剂量。可见，给药剂量与ADR的发生率有密切的关系。医师在开具处方时，一定要仔细区分药物的制剂种类，严格按照药品说明书推荐的用法及用量给药，以防止药物的超量使用。建议非诺贝特应小剂量开始服用，特别是老年病人，并根据肾功能及血脂水平及时调整剂量，以确保用药安全[4]。

由表3可见，非诺贝特不良反应发生以横纹肌溶解症居首，其次是变态反应、泌尿系统、神经系统、消化系统及其他反应。

近年来他汀类调脂药引起横纹肌溶解症已有较多报道,本文统计显示非诺贝特引起的横纹肌溶解症占40%，因此在用药过程中应高度重视此类不良反应。横纹肌溶解症于1910年首次发现，是一种罕见的肌肉损害疾病,早期症状为可逆的肌肉无力和疼痛,严重时可致死。诊断依据为:症状为肌无力、肌痛和跛行；血清CK升高至正常值10 倍以上；肌肉活检为非特异性炎症改变；肌电图显示肌病表现。 确诊为横纹肌溶解症后,应立即停药,停药后CK一般在短期内降至正常,肌痛一般在3 d～3个月后可消失。必要时可以给病人口服辅酶Q10，30 mg/d 。如果病人出现少尿、无尿,应警惕肾功能衰竭,一旦出现,立即补液、碱化尿液、利尿,有条件应尽早透析,连续血液透析更有利于横纹肌溶解症所产生的毒素的清除及维持内环境的稳定[5]。因此，在应用过程中严密观察病情，定期监测肝肾功能及肌酶，一旦发现肌病症状或血清CK明显升高，应及时停药并给予辅酶Q10等相关治疗，诊治及时一般预后较好。

非诺贝特引起肾损害的原理还不清楚，2例引起肾损害的患者均是75岁以上的老年人，可能已有肾功能减退的基础；另1例出现肾损害的患者有慢性肾盂肾炎的既往史，提示对老年人或有肾脏病者服用非诺贝特应慎用药并注意监测肾功能。老年人其本身各项机能和代谢均减退，药物的排泄减慢，故用量要酌减。

2例有溃疡病史患者，用药前病情已稳定，在使用非诺贝特后出现溃疡病复发伴出血，因此，对有溃疡病史者需要降血脂时，应减少该药的使用，尽量采用其他降血脂药物来治疗。

非诺贝特的主要作用机制是抑制HMG- CoA还原酶(胆固醇合成的主要催化酵素)，而减少胆固醇在细胞内的合成。同时胆固醇三酸甘油酯系性激素合成不可缺少的成分，非诺贝特阻滞了性激素合成，因而出现性功能低下。国外报道，少数病人可引起性欲减退和阳痿[6]，临床医生应注意服用该类药物的患者发生类似不良反应。

综上分析，要预防非诺贝特不良反应的发生，要严格掌握用药指征，减少存在潜在危险因素的合并用药，在用药后的不同时期重点关注不同的不良反应的发生，对于超过60岁的老年人,因身体各项机能均减退,血浆蛋白减少，对药物更为敏感,应用药物的剂量应该是成年人的3/4[7]。对于严重代谢和内分泌疾病患者应慎用该药，一旦出现不良反应，应立即停药并对症处理。

1 王晨，艾冬云.非诺贝特致横纹肌溶解症1例.医药导报，2004，23(2)：126

2 Schlienger JL, Goichot B, Grunenberger F,etal. Thyroid myopathy disclosed by a fibrate. Rev Med Interne, 1997, 18: 169

3 GUAYDR. Micronized fenofibrate : a new fibric acid hypolipidemicagent. Ann Pharmacother , 1999 , 33 (10) :1083

4 陈志东，薛勤，汪年松. 非诺贝特胶囊致横纹肌溶解及肝损伤1例.中国新药与临床，2008，27(5)：395

5 宋岩,李冀军,李学义.非诺贝特单独治疗引起横纹肌溶解症临床及治疗1例报告.中国血液净化，2008，7(1)：55

6 Blane GF.Comparative toxicity and safety profile of fenofibrate and other fibric acid derivatives.Am J Med JT-The American journal of medicine, 1987,83:26

7 李端. 药理学. 北京:人民卫生出版社, 1999: 40