温志浩,农一兵,潘朝锌,林 谦

慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是各种心血管系统疾病发展的终末阶段。心衰诊断一旦确立,一年病死率达到20%,女性预后好于男性,但只有15%的女性患者存活时间达到8年～12年[1]。黄芪注射液是益气药的代表药,但其研究成果并没有得到临床诊疗指南的认可[2]。究其原因,很重要的一点是很多研究没有严格遵循现代临床流行病学要求设计,难以得出高级别的证据。因此,应该严格遵从现代循证医学的研究方法进行试验设计,另一方面Meta分析可以对既往临床研究结果做出系统总结,找到不足之处。本研究采用Meta分析方法,分析黄芪注射液治疗CHF的疗效,为临床应用益气法治疗CHF提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 治疗CHF患者的随机对照临床试验(randomized blind controlled trial,RCT),治疗组干预方法是黄芪注射液或西医治疗方案加黄芪注射液。对照组为西医治疗方案、安慰剂或其他中药治疗。两组均排除其他的干预手段对疗效判定的影响,研究总病例数大于或等于30例。

1.2 文献检索 信息来源于中国生物医学文献数据库(CBM)。检索式为:黄芪注射液和心功能不全或心衰或心力衰竭,限定:人类。为提高查全率,未限制发表年限。

1.3 文献筛选和评价 通过阅读中文标题和摘要,依据标准进行初筛,筛选出应纳入和排除的文献;获取全文,通过阅读全文决定是否纳入,并按照文献评价表对纳入文献的真实性进行评价。以上筛选过程由两位研究者独立进行,初筛时进行筛查一致率检验,对初筛和最终意见不同者通过讨论达到一致。

1.4 统计学处理 合成工具采用Cochrane协作网提供的Review manager 5.0软件,计数资料使用相对危险度(relative risk,RR)作为效应尺度,计量资料则采用均差(mean difference,MD),二者均用95%可信区间(confidence interval,CI)表示。如试验结果存在异质性则采用随机效应模型表示,同质性好则采用固定效应模型表示。对缺失或失访病例的4种方法进行分析,可用病例分析、认为失访病例均发生或均未发生事件以及最差情况分析(worst-case scenario analysis)。运用倒漏斗图分析潜在的发表偏倚。

2 结 果

2.1 纳入RCT的方法学质量与特征描述 共纳入10个RCT[3-12],合计 711例患者,治疗组364例,对照组347例。基本情况详见表 1。

表1 入选Meta分析的临床研究基本情况

10个RCT报道中有7个报道了按照“随机数字表”进行随机分组,但都没有提到随机分组实施的隐藏方案;有2个运用了双盲法,均未对盲法展开描述;有2个对失访病例数及相应原因做出了阐述,有1个说明了退出病例数和原因;所有文献治疗组的治疗方法均是常规治疗加黄芪注射液,有3个对照组治疗方法是常规治疗加硝酸甘油,有1个对照组治疗方法是常规治疗加肝素钠,余均是常规治疗;8个 RCT的Jadad评分为1分,2个的Jadad评分为2分,得分均低于2分。用有效率为结局做“倒漏斗”图分析,分布趋势不对称。详见图1。

依据同质性原则,分别对对照组是常规治疗的6个RCT和对照组治疗方法是常规治疗加硝酸甘油的3个RCT进行Meta分析。由于纳入的RCT均未报道连续变量治疗前后差值的均数和标准差,故采用治疗后的测量值进行Meta分析。

图1 倒漏斗图(n=7)

2.2 黄芪注射液加常规治疗与常规治疗比较(6个RCT,n=463)

2.2.1 临床总有效率 有4个RCT(n=307)依据心功能改善和症状体征评价疗效,经同质性检验,各研究结果间无统计学意义(P=0.98),采用固定效应模型。RR[95%CI]为1.31[1.16,1.48],治疗组有效率显著高于对照组(P＜0.01)。

2.2.2 左室射血分数(LVEF)有5个RCT(n=383)进行了LVEF治疗前后的组间比较。经同质性检验为同质性(P=0.14)。MD为6.58[4.34,8.82],治疗组治疗后LVEF显著高于对照组(P＜0.01)。对其中2个使用单平面改良Simpson法测量LVEF的文献进行Meta分析。经同质性检验为同质性(P=0.89)。MD为1.54[-5.53,8.61],差异无统计学意义。对3个未注明采用何种方法测量LVEF的文献进行Meta分析。经同质性检验组间异质性大(P=0.09),采用随机效应模型。MD为7.46[3.74,11.19],治疗组治疗后LVEF显著高于对照组(P＜0.01)。

2.2.3 左室舒张末期容积 有2个RCT(n=156)进行了左室舒张末期容积治疗前后的组间比较。经同质性检验为同质性(P=0.69)。MD为-10.32[-25.07,4.42],差异无统计学意义(P=0.17)。

2.2.4 左室收缩末期容积 有2个RCT(n=156)进行了左室收缩末期容积治疗前后的组间比较。经同质性检验为同质性(P=0.95)。MD为-8.58[-21.87,4.70],差异无统计学意义(P=0.21)。

2.3 黄芪注射液加常规治疗与硝酸甘油加常规治疗比较

2.3.1 死亡率 有2个RCT(n=139)报道了死亡率,其中周智林等[4]所做的研究中有失访病例,治疗组失访4例,对照组失访5例,用前述4种方法分别进行分析。结果显示,4种分析的结果一致,差异无统计学意义。

2.3.2 心律失常发生率 有2个RCT(n=139)报道了心律失常发生率,周智林等[4]研究中有失访病例,4种分析的结果一致,差异无统计学意义。

2.3.3 临床总有效率 3个RCT(n=210)经同质性检验为同质性(P=0.57)。RR为1.43[1.48,1.73],治疗组有效率显著高于对照组(P=0.003)。

2.3.4 LVEF 有3个RCT(n=210)进行了LVEF治疗前后的组间比较。经同质性检验,组间异质性大(P=0.04),采用随机效应模型。MD为7.95[3.67,12.23],治疗组疗后LVEF显著高于对照组(P=0.0003)。

3 讨 论

根据Meta分析的结果,在常规治疗基础上加用黄芪注射液可以更好地改善CHF患者心功能。本研究中Meta分析纳入的RCT方法学质量较低,样本量小,均未对随机具体方法和随机方案隐藏进行描述,故无法准确判断其随机的执行情况,不排除Meta分析的阳性结果,可能与试验的方法学质量偏低有关。倒漏斗图分析显示不对称,考虑提示存在发表偏倚和方法学低下。从图1中可以看到,阴性结果的实验可能未能发表。

运用黄芪注射液治疗CHF为广大临床研究者所接受,近年来所做的临床试验绝大部分均取得了阳性结果。在实验研究方面也肯定了黄芪注射液治疗CHF的生物学合理性。本研究结果提示,在改善血流动力学方面该药有一定优势。黄芪注射液治疗CHF的临床研究方法学质量还有待进一步提高。以下几方面需要强调:应严格确定研究对象,充分认识辨证论治的重要性;合适的阳性对照药或安慰剂和可行的盲法执行方案需要研究者做出深入的探索;需要选择合适的疗效评价指标,建立完善的疗效评价体系;需要完整的随访和不良反应报告。真正评价黄芪注射液治疗CHF的疗效还需要严格设计的大样本、多中心的高质量RCT。

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