张秋菊，裴付军，郭 毅

(鲁南制药集团股份有限公司，山东 临沂 276006)

盐酸索他洛尔其化学名为(R，S)－4'－(1－羟基－2－异丙氨乙基)甲磺酰苯胺盐酸盐，抗心律失常药，是一种磺胺类药，也是一种强效非心脏选择性受体阻滞剂。

由于该药在合成过程中需使用甲醇、乙醇、乙醚、吡啶等有机溶剂，产品中的有机残留量对人体有害，故应对原料药中有机溶剂残留量进行控制。本实验根据ICH对有机溶剂残留量测定的指导原则进行检测，目前，测定残留溶剂的方法有顶空进样法和直接进样法，本文参照有关文献［1～9］建立方法，以分流直接进样方式测定4种溶剂(甲醇、乙醇、乙醚、吡啶)的残留量，方法简便灵敏，结果准确可靠。

1 仪器与试药

1.1 仪器 Agilent 6890气相色谱仪;DB－624(30 m×0.53mm，3μm)毛细管色谱柱。

1.2 试药 甲醇、乙醇、乙醚、吡啶均为色谱纯;盐酸索他洛尔原料药为鲁南贝特制药有限公司生产。

2 色谱条件

FID检测器，检测器温度200℃，进样口温度200℃，载气为氮气，采用恒压模式，分流比10∶1，流速为5mL·min－1，氢气流速 45mL·min－1，空气流速 450mL·min－1，DB －624(30 m ×0.53mm，3μm)毛细管色谱柱，柱温采用程序升温，初始温度40℃保持7min，以10℃·min－1的速度升温至120℃，保持15min。Agilent气相色谱工作站。理论塔板数不低于10000。

3 试验与结果

3.1 溶液制备 对照溶液:分别取甲醇、乙醇、乙醚、吡啶适量，精密称定，用二甲基亚砜稀释成1mL含甲醇300 μg、乙醇 500 μg、乙醚 500 μg、吡啶 20 μg 的溶液。

供试品溶液:取盐酸索他洛尔1.0g，精密称定，置10mL容量瓶中，用二甲基亚砜稀释至刻度，振摇使溶解，即得。

3.2 测定方法 分别取对照溶液和供试品溶液2μL，按上述色谱条件测定，结果见图1。

图1 对照溶液色谱图A;供试品溶液色谱图B

3.3 线性范围 分别精密称取甲醇、乙醇、乙醚、吡啶适量，用二甲基亚砜稀释成含甲醇 18.75，93.75，187.55，375.15，468.75 μg·mL－1;含乙醇 19.65，78.60，157.20，314.40，550.20 μg·mL－1;含乙醚 30.65，61.30，153.25，306.50，536.38 μg·mL－1;含吡啶 4.25，21.25，42.50，59.50，63.75 μg·mL－1的标准溶液备用。分别取上述每种浓度的标准溶液2μL进样，以每个组分峰面积为纵坐标，浓度为横坐标，计算甲醇、乙醇、乙醚、吡啶的回归方程分别为:

结果表明甲醇在18.75 ～468.75 μg·mL－1;乙醇在 19.65 ～550.20 μg·mL－1;乙醚在30.65 ～536.68 μg·mL－1;吡啶在 4.25 ～63.75 μg·mL－1的浓度范围内呈较好的线性关系。

3.4 精密度试验 取对照溶液，连续测定6次，结果甲醇峰面积的RSD为0.75%，乙醇峰面积的RSD为0.82%，乙醚峰面积的RSD为2.6%，吡啶峰面积的RSD为1.9%，符合中国药典2010年版规定的有机溶剂残留外标法测定精密度要求(RSD不大于10%)。

3.5 最低检测限的测定 用3.3中的标准溶液，采用逐步稀释法，按上述色谱条件进样，测得甲醇、乙醇、乙醚、吡啶的检测限(S/N=3)分别为 3.66，4.25，1.39，1.25 μg·mL－1。

3.6 回收率 取已知有机残留量的样品约为1.0g，精密称定，置10mL量瓶中，加对照溶液溶解并定容，摇匀，平行制备6份。精密量取2μL，按上述色谱条件进样，以外标法计算，甲醇、乙醇、乙醚、吡啶的平均回收率为99.8%，99.6%，100.7%，101.6%。RSD 分别为 1.8%，1.4%，3.5%，2.2%。

3.7 样品测定 取盐酸索他洛尔样品3批，各约1.0g，精密称定，置10mL量瓶中，加二甲基亚砜溶解并定容，摇匀，平行制备3份。精密量取2μL，按上述色谱条件进样，以外标法计算，取平均值作为测定结果。3批样品均符合规定，测得结果见表1。

表1 样品中有机残留量测定结果(%)

4 讨论

4.1 溶剂的选择 本实验曾用二甲基甲酰胺(DMF)、正己烷做过多次实验，其对测定的溶剂有干扰达不到预期的效果，因此最终选择二甲基亚砜作为溶剂，而且测定的溶剂之间能够达到有效的分离。

4.2 色谱柱的选择 通过选用不同极性的毛细管色谱柱，如DB－1、DB－WAX、SE－30等，经多次实验 DB－624能使4种有机溶剂与空白溶剂二甲基亚砜达到较好的基线分离，最终选择了分离效果较好的DB－624毛细管色谱柱。

4.3 方法可行性 根据“ICH”的规定，本实验所检验的4种有机溶剂分别属于二类和三类溶剂，采用该方法测得本公司生产的3批原料药的残留溶剂量均远远低于“ICH”的规定。

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