赵迎春, 李 杰, 张 利, 徐 亮

(四川大学 华西药学院,四川 成都 610041)

氮杂环卡宾配体是一类在电性效应上区别于膦配体的广泛用于有机金属催化反应中的高度有效的配体[1～4],手性氮杂环卡宾配体也在相应的不对称反应的研究中得到化学家们的高度重视[5～7]。但是，与手性膦配体相比，手性氮杂环卡宾配体在金属催化的不对称反应取得良好对应选择性的例子仍然不多，因此合成更多具有结构新颖性的手性氮杂环卡宾配体对于增加反应类型和提高反应的对映选择性以及催化活性仍然具有十分重要的意义。目前发展的无论是单齿还是双齿手性氮杂环卡宾配体，其基本结构单元几乎都是基于邻二胺结构的五元环咪唑或者二氢咪唑结构[5～7]，其它具有骨架新颖性的二胺结构的手性氮杂环卡宾配体却鲜见报道[8,9]。

本文以光学纯1,3-二苯基-1,3-二胺(1)[10]与芳香溴代烃(2a～2e)进行Buchwald-Hartwig偶联反应合成N,N′-二芳基-1,3-二苯基-1,3-二胺(3a～3e)； 3在原甲酸三乙酯和四氟硼酸氨的作用下生成一系列结构新颖的手性中心位于氮杂环上的四氢嘧啶氮杂环卡宾前体盐(4a～4d, Scheme 1),其结构经1H NMR,13C NMR和HR-MS表征。

4a～4d可以在碱作用下原位生成活性卡宾与金属络合直接用于不对称反应。它们在不对称反应中的催化活性和对映选择性的研究正在进行之中。

Scheme1

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

WRX-TS显示热差分析仪；Perkin Polarimeter 341型旋光光度仪；Varian UnityNOVA-400/54型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);Q-TOF-Premier(Waters)高分辨质谱仪。

柱层析用硅胶，200目～300目，青岛海洋化工厂；薄层层析GF254硅胶板，烟台江友硅胶开发有限公司；其余所用试剂均为分析纯。

1．2 合成

(1) 3的合成(以3a为例)

在反应管(10 mL)中加入BINAP(1，1′-联萘-2，2′-二苯膦) 62.25 mg(0.1 mmol), Pd(OAc)211.25 mg(0.05 mmol)和NaOBut288 mg(3 mmol),混合均匀后用氩气置换三次，加入重蒸甲苯2 mL，搅拌下于室温反应30 min;依次加入1 226 mg(1 mmol)和邻乙基溴苯(2a) 2.15 mmol的重蒸甲苯(2 mL)溶液，于105 ℃封管反应18 h。自然冷却至室温，加入少量硅胶过滤，滤液减压蒸干后经硅胶柱层析[洗脱剂：A=V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=20 ∶1]纯化得无色胶状物3a。

用类似方法合成无色胶状物3b～3e。

3a: 收率81%, [α] +3.2°(c0.19, CHCl3,下同);1H NMRδ: 7.49～7.44(m, 8H), 7.39(t,J=7.2 Hz, 2H), 7.19(d,J=7.2 Hz, 2H), 7.07(t,J=7.2 Hz, 2H), 6.79(t,J=7.2 Hz, 2H), 6.49(d,J=7.2 Hz, 2H), 4.77(t,J=5.2 Hz, 2H), 4.52(br s, 2H), 2.62(t,J=5.2 Hz, 2H), 2.60(q,J=6.8 Hz, 4H), 1.37(t,J=6.8 Hz, 6H);13C NMRδ: 144.2, 143.5, 129.0, 127.9, 127.8, 127.5, 127.0, 126.6, 117.6, 111.6, 55.7, 46.8, 24.0, 13.1; ESI-MS: Calcd for C31H34N2434.27, found 473.18{[M+K]+}, 457.20{[M+Na]+}。

3b: 收率77%; [α] +3.5°(c0.2);1H NMRδ: 7.37～7.25(m, 10H), 7.11(d,J=7.6 Hz, 2H), 6.91(t,J=7.6 Hz, 2H), 6.68(t,J=7.6 Hz, 2H), (t,J=7.2 Hz, 2H), 6.35(d,J=7.6 Hz, 2H), 4.61(t,J=6.0 Hz, 2H), 4.34(br s, 2H), 2.80(m, 2H), 2.46(t,J=6.0 Hz, 2H), 1.29(d,J=6.8 Hz, 6H), 1.17(d,J=6.8 Hz, 6H);13C NMRδ: 143.5, 132.3, 128.9, 127.3, 126.5, 124.8, 117.6, 111.9, 55.8, 46.6, 27.3, 22.5, 22.3; ESI-MS: Calcd for C39H34N2462.18, found 501.16{[M+K]+}, 485.23{[M+Na]+}, 463.27{[M+H]+}。

3c: 收率60%, m.p.52 ℃～54 ℃, [α] +75.9°(c0.2);1H NMRδ: 7.42～7.04(m, 24H), 6.71 (t,J=7.6 Hz, 2H), 6.36(d,J=7.6 Hz, 2H), 4.47(br s, 2H), 4.39(t,J=6.4 Hz, 2H), 1.95(t,J=6.4 Hz, 2H);13C NMRδ: 144.0, 143.6, 139.5, 130.2, 129.5, 129.1, 128.8, 128.7, 128.2, 127.5, 127.3, 126.2, 117.5, 112.1, 55.9, 48.3; ESI-MS: Calcd for C39H34N2530.27, found 569.18{[M+K]+}, 553.25{[M+Na]+}, 531.22{[M+H]+}。

3d: 收率76%, [α] +10.4°(c0.26);1H NMRδ: 7.40(m, 8H), 7.31(m, 2H), 6.79(d,J=7.2 Hz, 2H), 6.71(t,J=7.6 Hz, 2H), 6.65(t,J=7.6 Hz, 2H), 6.36(d,J=7.2 Hz, 2H), 4.58(t,J=5.2 Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 2.45(t,J=5.2 Hz, 2H);13C NMRδ: 147.0, 143.7, 137.1, 128.8, 127.3, 126.7, 121.2, 116.7, 111.2, 109.5, 55.6, 55.4, 47.0; ESI-MS: Calcd for C29H30N2O2438.23, found 477.09{[M+K]+}, 461.16{[M+Na]+}, 439.15{[M+H]+}。

3e: 收率81%, [α] -125.5°(c0.2);1H NMRδ: 7.25～7.21(m, 6H), 7.00～6.98(m, 4H), 6.67(s, 4H), 3.62(t,J=7.6 Hz, 2H), 3.16(br s, 2H), 2.57(t,J=7.6 Hz, 2H), 2.15(s, 6H), 1.89(s, 12H);13C NMRδ: 142.9, 141.8, 130.9, 129.7, 129.4, 128.6, 127.4, 127.0, 59.6, 42.5, 20.6, 18.6。

(2)4的合成(以4a为例)

在反应管(10 mL)中加入3a0.5 mmol和NH4BF465.5 mg(0.625 mmol)，混合均匀，在氩气保护下加入HC(OEt)31.5 mL,于120 ℃封管反应5 h。自然冷却至室温，减压蒸干后经硅胶柱层析(洗脱剂：A=1 ∶2)纯化得白色固体4a。

用类似方法合成白色固体4b～4d[制备4b时用甲酸25 μL代替HC(OEt)3]。

4a: 收率84%, m.p.89 ℃～91 ℃, [α] +239°(c0.2);1H NMRδ: 8.13(s, 1H), 7.56(d,J=7.2 Hz, 2H), 7.38～7.19(m, 16H), 5.23(t,J=5.6 Hz, 2H), 3.10(t,J=5.6 Hz, 2H), 2.74(q,J=5.6 Hz, 4H), 1.28(t,J=5.6 Hz, 6H);13C NMRδ: 155.3, 139.7, 137.9, 134.9, 130.4, 129.5, 129.2, 128.5, 127.9, 127.5, 60.1, 34.6, 23.7, 14.7; HR-ESI-MS: Calcd for C32H33N2445.264 4, found 445.264 1(M+)。

4b: 收率77%(isomers 3 ∶2), m.p.237 ℃～239 ℃, [α] +164°(c0.24);1H NMR(major isomer)δ: 8.01(br s, 1H), 7.49～7.12(m, 8H), 5.36(m, 1H), 5.19(m, 1H), 3.35(m, 1H), 3.22(m, 1H), 2.90(m, 2H), 1.46～0.79(m, 12H);13C NMRδ: 157.1, 138.2, 136.4, 135.2, 130.4, 129.3, 128.8, 128.1, 127.4, 127.2, 60.1, 35.8, 30.1，23.7, 22.3; HR-ESI-MS: Calcd for C32H33N2445.264 4, found 473.295 3(M+)。

4c: 收率71%, m.p.123 ℃～125 ℃; [α] +339°(c0.2);1H NMRδ: 8.63(s, 1H), 7.59～7.54(m, 6H), 7.37～7.18(m, 18H), 6.87～6.85(m, 4H), 4.53(t,J=5.6 Hz, 2H), 2.35(t,J=5.6 Hz, 2H);13C NMRδ: 156.5, 138.2, 137.8, 137.7, 135.1, 131.7, 130.0, 129.5, 129.3, 129.1, 128.9, 128.6, 128.0, 127.6, 59.4，35.7; HR-ESI-MS: Calcd for C40H33N2541.264 4, found 541.263 5(M+)。

4d: 收率91%, m.p.99 ℃～101 ℃; [α] +262°(c0.2);1H NMRδ: 8.16(s, 1H), 7.55(d,J=7.6 Hz, 2H), 7.39～7.23(m, 12H), 6.91(t,J=7.6 Hz, 2H), 6.85(d,J=8.0 Hz, 2H), 5.26(t,J=5.6 Hz, 2H), 3.92(s, 6H), 2.96(t,J=5.6 Hz, 2H);13C NMRδ: 156.6, 153.8, 136.0, 131.1, 129.1, 128.9, 128.3, 128.0, 127.6, 121.5, 112.1, 59.2, 56.3, 35.4; HR-ESI-MS: Calcd for C30H29N2O2449.222 9, found 449.221 1(M+)。

2 结果与讨论

以手性1,3-二苯基-1,3-二胺为起始原料，通过Buchward-Hartwig反应和原甲酸三乙酯作用下的缩合反应，成功地制备了各种氮原子具有邻位单取代芳香基团的四氢嘧啶四氟硼酸盐化合物(4a～4d)。值得指出的是，当芳香取代基的邻位为异丙基取代时，3b直接与原甲酸三乙酯的缩合反应较难进行，在反应中加入催化量的甲酸可以很好地促进反应的发生，生成四氟硼酸盐4b(收率77%)。4b在1H NMR谱上显示为一对约3 ∶2的异构体混合物，通过硅胶层析不能分离，分析原因可能是异丙基的较大位阻使得六元环四氢嘧啶的构象旋转受阻所致。

当芳香取代基的邻位为双取代的苯环时，虽然仍然可以与1,3-二苯基-1,3-二胺反应生成芳香二胺化合物3e，但是3e在各种条件下都不能进一步与原甲酸三乙酯反应关环生成相应的六元环四氢嘧啶化合物，而类似取代的五元环二氢咪唑卡宾前体盐却可以合成[11]，这表明该类六元环二胺卡宾配体较相应的五元环卡宾配体可能具有更大的空间位阻效应。

4a～4d均为首次合成的手性中心位于氮杂环上的六元环四氢嘧啶卡宾前体四氟硼酸盐化合物，此类化合物在不对称反应中的应用正在进一步的研究之中。

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