吴文芳 张志宏 陈玉祥

三七［1］为五加科多年生草本植物三七的根，主产于云南、广西等地，别名参三七、田七。三七含有三七总皂苷(PNS)、黄酮、挥发油、氨基酸、糖类等成分，其块根中含皂苷约12%。三七总皂苷主要含人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1和三七皂苷R1等，目前已经从三七各部位分离出20种达玛烷型皂苷。现代药理学研究证明，三七具有明显的抗心脑缺血、抗心律失常、血管舒张、改善血液流变和微循环、抗血小板聚集和血栓形成，以及较好的降脂和抗动脉粥样硬化等作用。临床研究证实了三七制剂对高血脂、冠心病、心绞痛、心肌梗死和脑梗阻等心脑血管疾病具有较理想的疗效［2－4］。

1 三七的传统制剂

三七的药物制剂种类很多，传统的药物制剂主要有注射液、口服胶囊剂、口服分散剂、口服丸剂等。以三七为单味药，以三七总皂苷为原料制成的药物通称“血塞通”，主要制剂有血塞通注射剂、血塞通胶囊剂和血塞通分散片等。这些剂型在治疗脑梗死上具有较好功效，也可用于冠心病心绞痛的治疗。近年来血塞通已经成为全国医院急诊科室必备中成药，在医院的应用越来越广泛，占心血管药物的市场份额也连年增长。血栓通滴注液［5，6］由三七总皂苷、乙醇、磷酸氢二钠、氯化钠和葡萄糖按合理配比制成，主要用来治疗冠心病、心绞痛、脑栓塞等心血管疾病。

大多数含三七的药物为复方药，如康心滴丸就是由三七、葛根、麝鼠香3味中药经过提取纯化制成，是治疗冠心病心绞痛的一种有效中药复方制剂。也有用三七总皂苷和灯盏花素做成各种制剂:片剂、软胶囊、硬胶囊、颗粒、丸剂和滴丸剂。

三七总皂苷在胃肠道黏膜的透过性差，胃的强酸性环境对药物有降解作用，而且其中的活性单体易被胃肠道酶和肠道细菌代谢，因此导致其口服制剂的生物利用度很低，其中Rg1(C42H72O14)生物利用度 4.35%，Rb1(C54H92O23)为 18.40%，且在血液中消除很快。以三七开发的注射制剂虽然可直接进入人体分布到组织、器官，生物利用度很高，但是由于其成份复杂，过敏源之类异物极易进入，容易引起不良反应。因此，传统的三七制剂有很多缺点，主要表现在患者顺应性差、有过敏反应、作用及疗效低等。现代中药制剂学技术将三七制成各种缓(控)释制剂，以及改变其给药途径等方式来规避传统制剂产生的弊端。

2 三七新制剂及新技术

2.1 多单元给药技术 舒胸方剂是由三七、红花和川芎3味中药组合而成，具有活血、祛瘀、止痛之功效，用于治疗血瘀型冠心病、心绞痛、心律失常、瘀血疼痛、跌打损伤等疾病，在心肌梗死的治疗方面有重要的作用。由于制备舒胸汤剂存在煎煮复杂、携带不便、服用次数多等缺点，越来越不被使用。现代药剂工艺学对舒胸方剂改进后的剂型有胶囊剂、颗粒剂、软胶囊和滴丸等剂型。

多单元给药技术能提高药物与胃肠道的接触面积，使药物吸收完全，生物利用度高，同时还具有批内差异小的优点。微丸是多单元给药技术的典型代表，其释药行为是组成一个剂量的多个小丸产生的复方影响，药物在体内很少受到胃排空功能变化的影响，在体内的吸收具有良好的重现性。将舒胸方剂制成微丸剂具有更多优越性。

张建军［7］经过不断创新，制备了具有缓释功能的舒胸微丸，且优化了三七、红花和川芎3味中药的提取工艺。三七的提取工艺为以75%的乙醇12倍量，提取2次，0.5 h 1次;红花的提取工艺为药材加水14倍，75℃温浸提取1 h 2次;川芎的提取工艺为以55%的乙醇，10倍量，提取2次，1 h 1次。制备工艺先采用凝聚成球法制备素丸，并对影响微丸质量的处方因素和工艺因素进行了考察，从而制备出圆整度好、硬度适宜、收率高、脆碎度小的素丸。在包衣过程中，以丙烯酸共聚物(一定比例的丙烯酸树脂Eudragit RL/RS 100)、抗粘剂滑石粉、增塑剂邻苯二甲酸二乙酯(DEP)、致孔剂聚乙烯吡咯烷酮(PVPk30)溶解混悬于95%乙醇为包衣液，采用了包衣锅间歇喷雾法进行包衣，料床温度控制在30℃，间歇喷入包衣液体，每喷一次包衣液后，待溶剂挥干，再次喷入，直至包衣增重达16.5%。最后以家兔为受试对象，以“舒胸提取物”为对照，以阿魏酸为指标性成分，对舒胸缓释微丸的药物动力学进行了研究，研究表明舒胸缓释微丸与普通制剂具有相同的生物效应，并具有明显的缓释特征。

2.2 口服掩味技术 三七总皂苷具有特殊的苦味，为了掩盖其味道，方便服用，重庆科瑞公司发明了一种三七总皂苷的咀嚼片剂［8］，以乙基纤维素、丙烯酸树脂、明胶等做为分散载体，能使三七总皂苷以分子状态分散载体中，从而有效地避免唾液溶解及咀嚼破坏其结构的情况。

2.3 口服速释制剂 段琼辉［9］以交联聚维酮、微晶纤维素和低取代羟基纤维素为崩解剂，三七总皂苷原料量16.67%，制备出了一种三七总皂苷口腔崩解片，该片剂在口腔内能迅速地崩解，便于被吸收。任秀云［10］发明了一种三七总皂苷口腔速释制剂，以微晶纤维、乳糖、α-乳糖、低取代羟丙基纤维素、交联羟甲纤维素钠、甘露糖等为辅料，每片制剂中含有三七总皂苷0.02～0.08 g，该药剂能很快在口腔中迅速融化，下咽到消化道，避免了在路上、野外等无法解决饮水的特殊环境下，服用普通口服制剂，患者将难于下咽也可能卡在食道的现象发生。

2.4 粉雾剂 方晓玲［11］对三七总皂苷鼻腔用粉雾剂的配比进行了优化，以人参皂苷Rb1和Rg1在1 h和12 h时的累积释放度、制剂的生物黏附强度及蟾蜍上腭黏膜纤毛毒性为指标，利用星点设计-效应面优化的方法确定了皂苷鼻腔用粉雾剂最优处方［11］。三七总皂苷、微晶纤维素和中等黏度羟丙基纤维素的比例分别为31%、60%和9%时，该配方制剂中Rb1和Rg1在1 h和12 h时的累积释放度分别为6.82%、53.25%和83.47%、95.09%，生物黏附强度为78 min，蟾蜍上腭黏膜纤毛持续运动时间为为0.9%氯化钠溶液组的94.84%，几乎没有纤毛毒性。郭立玮等［12］制备了一种三七总皂苷-丹参酮复合干粉吸入剂，该粉剂有2种类型，一种是混合型，另一种为包覆型，两种干粉都具有较小的吸湿性。三七总皂苷-丹参酮复合干粉制剂过程是将三七总皂苷溶于水，喷雾干燥成三七总皂苷粒子，将丹参酮溶解于溶剂环已烷，与三七总皂苷粒子混合，搅拌下挥发掉环己烷，制得包覆型复合干粉吸入剂;或用泊洛沙姆188在50℃温度下熔融并与丹参酮混合，然后与三七总皂苷水溶液混合，喷雾干燥得混合型干粉吸入剂。该药物在吸收过程中，2种成分可以同时到达人体肺泡部位，共同被吸收，发挥作用。

2.5 鼻腔给药混悬液 吴云娟等［13］用溶液将三七总皂苷粉雾剂配成混悬液，通过鼻腔给药的方式进行药代动力和药效学的研究。PNS溶液剂在鼻腔内几乎没有吸收，有可能PNS溶液滴入鼻腔后，由于黏性低，很快通过鼻腔纤毛的清除作用推进到鼻咽处，进而进入胃肠道，吸收滞后，吸收量少。在PNS混悬液中添加了生物黏附性材料微晶纤维素(H-HPC)后发现PNS可以被大鼠很好地吸收。H-HPC可与鼻腔表面黏液层中的糖蛋白通过物理或化学作用相互缠绕粘连，减少纤毛的清除，使药物在鼻腔黏膜表面的停留时间延长，吸收增加。SD大鼠单次静脉注射血塞通注射液及单次鼻腔给予混悬液人参皂苷体内过程均符合双室模型，鼻腔用粉雾剂中Rg1的绝对生物利用度为103.6%;并且，鼻腔用混悬液对大鼠急性缺血性心肌梗死具有明显的保护作用，且呈显著的剂量依赖性，剂量越高，保护作用越强。

2.6 脂质体 由于口服片剂和胶囊中PNS易受胃肠道酶、细菌及pH值等多种因素影响，生物利用度较低。沈央等经过大量的研究工作［14－16］，制备了三七总皂苷的脂质体，通过肺部给药。由于肺部吸收面积大，毛细血管丰富，肺泡壁薄，生物代谢酶的活性低，因此脂质体制剂能有效避开胃肠道对药物的不利影响，有利于提高药物的生物利用度。利用薄膜分散法制备的PNS脂质体包封率为78.50%，平均粒径为1.5 μm，外形圆整，体外泄漏慢，低温保存。此外，方晓玲通过大量实验，证实了经肺部给药的三七总苷脂质体，在体内的代谢过程符合二室模型，具有良好的生理适应性，对实验性心肌梗死和脑缺血均有较好的保护作用［11］。

由于三七的口服制剂服用后，生物利用度低，而通过肺部吸收的三七脂质体制剂存在使用不方便的弊端。徐白等［17］将三七总皂苷制成了可经透皮吸收的脂质体凝胶剂，通过薄膜分散法制备脂质体，以卡波姆为基质制成凝胶剂，增加了药物的皮肤滞留量，提高药物在皮肤局部的生物利用度。此外，还有以三七总皂苷溶液为水相，以各种脂肪酸酯为油相，以磷脂/乙醇为表面活性剂做成W/O的微乳，体内药动学实验证明微乳的生物利用度要明显高于PNS组［18］。

3 讨论

目前，医院内普遍使用和市场上销售的三七总皂苷药物一般都是传统的汤剂、丸剂、胶囊剂、注射剂等，这些传统制剂的顺应性、生物利用度差。而新型药物制剂已被大量研究，具有顺应性高、生物利用度高和缓释特性等优点。随着这些药物临床试验的进行，必然会代替传统制剂，在心血管疾病的治疗中发挥更好的作用，促进人类健康事业的发展。

1 国家药典委员会.中华人民共和国药典.第2005版.北京:化学工业出版社，2005.10-11.

2 唐敏，唐晓玲.三七总皂苷治疗心血管疾病临床研究进展.中国中医药信息杂志，2006，13:93-96.

3 周建英.血塞通治疗老年稳定心绞痛疗效观察.江苏医药，2007，33:311-312.

4 夏迪娅，于戈群.血塞通注射液治疗冠心病伴高粘血症76例疗效观察.中国血液流变学杂志，2002，12:131-132.

5 梁起臣.血栓通滴注液制剂及其制备工艺.中国专利:2005，1008，0305.9.

6 张琴.血栓通注射液的临床应用进展.湖南中医药导报:2004，10:63-64.

7 张建军.舒胸缓释微丸的研制.广州:广州中医药大学，2007.

8 周在富，李静，田雪玲.一种掩味组合物及其在血塞通咀嚼片中的应用.中国专利:200910191286.5.

9 段琼辉.三七总皂苷口腔崩解片的研究.郑州:河南中医学院，2006.

10 任秀云.三七总皂苷口腔速释制剂.中国专利:2004100222596.1.

11 吴云娟，朱晓艺，沙先谊，等.星点设计-效应面优化法优化三七总皂苷鼻腔用粉雾剂.中成药，2005，27:10-15.

12 郭立玮，付廷明，朱华旭.三七总皂苷-丹参酮复合干粉吸入剂及其制备方法.中国专利:200910034725.1.

13 吴云娟，朱晓艺，沙先谊，等.三七总皂苷鼻腔给药的药代动力学与药效学.药学学报，2005，40:377-381.

14 沈央，方晓玲.三七总皂苷脂质体的药剂学性质及大鼠肺部给药药动学研究.中草药，2004，35:475-479.

15 沈央，方晓玲.三七总皂苷脂质体的制备及其生理适应性的初步考察.中成药，2004，26:352-356.

16 沈央，方晓玲.三七总皂苷脂质体的生理适应性及其对心脑血管的保护作用.中国临床药学杂志，2004，13:269-273.

17 徐白，沈蕴琪，方晓玲，等.三七总皂苷复方脂质体凝胶剂的制备及皮肤给药研究.中国临床药学杂志，2007，16:144-148.

18 韩吴，傅韶，方晓玲.三七总皂苷油包水微乳的处方筛选及体内外评价.药学学报，2007，42:780-786.