宋桂宁,梁梅英,张颜秋,张 ,徐 红,任梅宏

（北京大学人民医院产前诊断中心,北京 100044）

随着社会的发展和人们观念的转变,特别是最近十年以来,高龄孕妇所占的妊娠比例越来越高[1]。以我院2008年至今前来进行介入性产前诊断即行羊膜腔穿刺所统计的1 877人次中,高龄孕妇占899人次,所占比例为47.90%,几乎接近一半的人数为高龄孕妇。随着孕妇年龄的增加,胎儿所患染色体病的概率也随之增加,特别是所患唐氏综合征的概率随之增加[2]。因此,是否对高龄孕妇进行唐氏筛查,还是仅仅根据孕妇年龄直接对其进行介入性产前诊断是产前诊断工作者所面临的实际问题。胎儿染色体病的产前诊断仍以胎儿染色体核型分析为主,陆国辉等[3]认为对胎儿细胞的核型分析可以诊断出几乎100%的染色体数目异常和大部分明显的染色体结构异常。现对唐氏筛查在高龄孕妇产前诊断中的价值探讨如下。

1 材料与方法

1.1 研究对象 收集2008年1月在北京大学人民医院做产前诊断孕妇年龄在35-44岁之间的高龄孕妇,孕周为17到25周,孕中期采集母血清检测甲胎蛋白（AFP）和游离性雌三醇（uE3）以及游离β-HCG三项生化指标,结合孕母年龄和病史,用唐氏筛查风险软件（Perkin Elmer公司随即附送LifeCycle3.0软件）,计算风险,唐氏综合征风险≥270为筛查阳性）

1.2 方法 孕周在17-25周的孕妇选择常规二维超声引导下,经羊膜腔穿刺术取羊水20m l,并对羊水细胞进行细胞培养,在适当时机收获细胞,经过低渗、固定等染色体制备过程,G显带,常规染色体核型分析。

2 结果

2.1 产前筛查结果

在899例高龄孕妇中,接受唐氏筛查的人数为149人次,其中唐氏高风险人数为146人次。

2.2 产前诊断结果

在899例高龄孕妇中,唐氏高风险人群中,唐氏综合征发生率为4.11%（6/146）,而未行唐氏筛查,仅以高龄为产前诊断指征的高龄孕妇,唐氏综合征的发生率为0.67%（5/750）。两组比较,差异有统计学意义（χ2=9.276;P＜0.05）。见表1。

表1 两组高龄孕妇唐氏综合征综合征发生率对照情况

3 讨论

唐氏筛查原理是孕妇14-20周,随孕周的增加,血中AFP（血清甲胎蛋白）水平明显增高,AFP是一种a糖蛋白,妊娠早期由卵黄囊分泌,中期由胎肝分泌。而β-HCG（游离人绒毛膜促性腺激素β亚单位）明显下降。而β-HCG最初由受精卵的滋养层细胞分泌,继而由胎盘组织产生,它是唯一在妊娠中期均有特异性的血清标记物。唐氏综合征患儿较正常胎儿生长发育迟缓,故孕妇血清中AFP增加相对较慢,低于同孕周的平均水平,而β-HCG下降也相对较慢,高于同孕周的平均水平。如果胎儿发育异常（非唐氏征因素）,导致胎儿生长发育迟缓,同样可造成血清AFP相对较低,而β-HCG相对较高,通常,21三体时AFP和uE3（游离性雌三醇）值均降低,而HCG明显升高,即所谓“两低一高”,其中以HCG的敏感性最大[4].作为唐氏高风险孕妇被筛查出来。此种筛查方法早已于20世纪80年代后期由Wald等[5]报道过即怀唐氏征患儿的孕妇血清AFP水平下降,未结合雌激素（uE3）水平也下降,而Free-βHCG水平则升高。并且1992年Haddw[6]的研究结果证实了用AFP,uE3和Free-βHCG结合孕妇年龄作为产前筛查唐氏征患儿的有效性。据报道,我国每年至少有 10万染色体异常婴儿出生,约占活婴儿的0.5%[7],而其中唐氏综合征是一种最常见的染色体病,其发生率约1/600-800[8]。唐氏综合征是最常见的一种染色体病。最主要的症状是胎儿严重智力低下,特异性脸容及一些主要临床症状[9]。将会给家庭 社会带来沉重的负担。因此,唐氏综合征产前筛查及产前诊断显得尤为重要。在对胎儿唐氏综合征的产前筛查广泛开展之前,对于高龄孕妇常规是在孕中期时进行羊膜腔穿刺,行羊水细胞染色体检查。随着高龄孕妇人数的不断增加和产前筛查手段的不断进步,仅仅根据孕妇年龄对其进行介入性产前诊断的策略受到质疑[10-13]。2001年美国妇产科医师协会（ACOG）建议对35岁以下的孕妇行产前筛查,对35岁以上的高龄孕妇以及筛查阳性的高龄孕妇进行介入性产前诊断[14]。但在2007年ACOG则指出应对所有孕妇进行产前筛查,无论孕妇年龄大小[15]。基于此变化,高龄孕妇的产前筛查必要性得到肯定。本研究中涉及的899例高龄孕妇中,进行唐氏筛查表现为唐氏高风险的人群中,唐氏综合征发生率为4.11%（6/146）,而未行唐氏筛查,仅以高龄作为产前诊断指征的高龄孕妇,唐氏综合征发生率为0.67%（5/750）,唐氏高危组孕妇中胎儿唐氏综合征发生率是未行唐氏筛查高龄组孕妇中胎儿唐氏综合征发生率的6.13倍,说明经过唐氏筛查的高龄孕妇,其唐氏综合征发生率明显高于未筛查的高龄孕妇,此结论支持率ACOG于2007年修改的应对所有孕妇进行产前筛查,不论年龄大小的观点。而国内有的学者如周玉春等[16]研究则表明,35岁以上孕妇可以作为一个独立的产前诊断指征,没有必要先进行孕妇血清筛查再根据筛查结果决定是否行产前诊断。

对高龄孕妇进行孕中期血清学指标筛查能够提高对胎儿唐氏综合征的检出率,有效降低介入性产前诊断[2]。另外,本研究成果还提示,采用孕中期血清型三联指标筛查的方案优于将年龄作为单一指标的筛查方案,而仅仅以年龄作为筛查指标,显然其筛查效率是低下的。

在本研究中尚未发现假阴性病例。其原因可能与样品数量较小有关。对于唐氏综合征血清学筛查而言,出现假阴性的结果不可避免地会发生。关键要加强对筛查各个环节的质量控制,尽量避免假阴性的发生。特别是孕周是否属实尤为重要。因孕中期血清中的AFP随孕周增长而增加,而β-hCG随孕周增加而下降,孕周的核实直接关系到孕中期唐氏综合征的筛查值。

另外,本研究显示,在高龄孕妇唐氏筛查中出现的6例染色体异常均为唐氏综合征患儿,说明高龄孕妇中唐氏筛查的针对性还是较强的。但随着病例的增加,高龄孕妇中唐氏筛查出现的非唐氏综合征因素应该来说是会出现的,已有报道显示血清筛查可查出除唐氏综合征以外的其他染色体异常[17]。而在未做唐氏筛查的750人中,非唐氏综合征检出7例,说明在高龄孕妇中只以年龄作为单一产前诊断筛查指征还可检出非唐氏综合征患儿。

综上所述,对于目前高龄孕妇不断增长的趋势,先对高龄孕妇进行无创性产前筛查,特别是唐氏综合征的产前筛查,据筛查结果再行有创性的产前诊断,如羊膜腔穿刺,对于降低有创性产前诊断合并征发生率和检出高龄孕妇唐氏综合征的发生是十分必要的。

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