任利东，陈晓光

（1.大连市中心医院麻醉科，大连 116033；2.中国医科大学附属第一医院麻醉科，沈阳 110001）

预注不同种类镇痛药物对肾癌根治术中应激反应的影响

任利东1，陈晓光2

（1.大连市中心医院麻醉科，大连 116033；2.中国医科大学附属第一医院麻醉科，沈阳 110001）

目的评价预先联合使用不同种类镇痛药物对肾癌根治术中应激反应的影响及对舒芬太尼的节俭作用。方法 60例ASAⅠ～Ⅱ级择期行肾癌根治术患者，随机分为4组（n=15）：麻醉诱导前10min，Ⅱ组氟比洛芬酯1.5mg/kg和曲马多1.5mg/kg，Ⅲ组氯胺酮0.25mg/kg和氟比洛芬酯1.5mg/kg，Ⅳ组氯胺酮0.25mg/kg和曲马多1.5mg/kg，3组均静脉给药，Ⅰ组静脉注射等量生理盐水。采集给予实验药物前（T1）和切皮后1h（T2）、2h（T3）各时刻静脉血测定血浆细胞因子白介素6（IL-6）和血糖浓度；记录入室后 10min（M0）、给予实验药物时（M1）、插管后 1min（M2）、切皮后 5min（M3）、切皮后 1h（M4）、切皮后 2h（M5）、出麻醉后恢复室时（M6）各时刻心率（HR）和平均动脉压（MAP）；记录舒芬太尼使用量。结果 4组患者术前血糖和IL-6浓度无差异（P＞0.05）；T2、T3时刻，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ组的血糖和IL-6浓度值与Ⅰ组相比差异有显著意义（P＜0.05）；Ⅲ、Ⅳ组术中舒芬太尼用量明显少于Ⅰ组（P＜0.05）。术中Ⅰ组MAP、HR变化波动幅度明显强于其他3组。结论术前联合使用不同种类镇痛药物可更好地抑制术中应激反应，减少IL-6的生成；更利于维持术中血流动力学稳定；减少术中舒芬太尼使用量。

应激；白介素-6；血糖；氟比洛芬酯；曲马多；氯胺酮；舒芬太尼

应激反应贯穿于整个围术期，适度的应激对机体有利，但过度的应激反应会对机体造成很大伤害。调控手术应激强度、减轻对机体免疫功能的影响、降低围术期并发症发生率，从而为患者术后顺利恢复打下基础是临床上不可忽视的问题。本研究术前预先给予患者一定剂量的氟比洛芬酯、氯胺酮和曲马多，通过测定血清白介素 6（interlekin-6，IL-6）和血糖浓度的变化，观察3种药物对肾癌根治术患者术中应激反应的影响。

1 材料与方法

1.1 病例选择与分组

60例择期行肾癌根治术患者选自2009年5月至2009年12月中国医科大学附属第一医院泌尿外科收治病人，并签署实验知情同意书。ASAⅠ～Ⅱ级，年龄25～65岁，体质量45～75kg。无高血压病、冠心病、免疫系统和内分泌系统合并症；无精神疾病史和家族史，无消化系统溃疡，无肝肾功能严重异常。随机分为4组（n=15），Ⅰ组：对照组，静脉注射等量生理盐水；Ⅱ组：静脉注射氟比洛芬酯1.5mg/kg和曲马多1.5mg/kg；Ⅲ组：静脉注射氟比洛芬酯1.5mg/kg和氯胺酮0.25mg/kg；Ⅳ组：静脉注射氯胺酮0.25mg/kg和曲马多1.5mg/kg。

1.2 麻醉方法

患者入手术室后常规监测 ECG、HR、NBP、SpO2，连接脑电双频谱仪（ASPECT公司，美国）持续监测围手术期脑电双频谱指数。麻醉诱导前10min，Ⅰ组：对照组，静脉注射等量生理盐水；Ⅱ组：静注氟比洛芬酯1.5mg/kg和曲马多1.5mg/kg；Ⅲ组：静注氟比洛芬酯1.5mg/kg和氯胺酮0.25mg/kg；Ⅳ组：静注氯胺酮0.25mg/kg和曲马多1.5mg/kg。麻醉诱导：依次静注咪达唑仑0.03mg/kg、丙泊酚2.0mg/kg、顺式阿曲库铵0.2mg/kg和舒芬太尼0.3μg/kg。诱导充分行气管插管，机械控制呼吸（潮气量8～10ml/kg，呼吸频率 12次/min，吸呼比：1∶2），吸入混合气体（氧气∶空气=1∶1）于2L/min，维持呼气末二氧化碳分压在35～45mmHg。麻醉维持：采取静吸复合麻醉：靶控输注丙泊酚2～4μg/ml，复合七氟烷1%～1.5%持续吸入，术中根据BIS值调整丙泊酚和七氟烷的浓度，维持患者的BIS值于45～55水平；根据血压和心率变化间断追加舒芬太尼0.15μg/kg；间断使用顺式阿曲库铵维持肌松。关腹时每例患者静注昂丹司琼注射液3mg。术毕前20min停用七氟烷，用4L/min新鲜氧气冲洗麻醉机环路系统，缝合皮肤时停止丙泊酚输注。术毕入麻醉后苏醒室，待肌力恢复充分，清醒后拔出气管导管。

1.3 指标观测及标本检测

每组随机选出10位患者，给予实验药物前（T1）、切皮后 1h（T2）、切皮后 2h（T3），由肘静脉采血3ml，室温下静置1h使血样凝结，在4℃下3500r/min离心10min，分离血清，-70℃冷藏；应用Thermo MK3酶标仪（Multiskan Mirco-plate reader，上海）和人白介素6定量酶联检测试剂盒（上海森雄科技实业有限公司），采用放射免疫分析法测定血清IL-6浓度值；使用血糖仪（欧姆龙中国有限公司）测血糖值。记录入室后10min（M0）、给予实验药物时（M1）、插管时刻（M2）、切皮后 5min（M3）、切皮后 1h（M4）、切皮后 2h（M5）、出麻醉后恢复室（M6）各个时刻心率（heart rate，HR）和平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）。记录手术时间、全麻苏醒时间（指缝皮最后一针到拔出气管导管且Aldrete评分≥9分）、术中舒芬太尼、丙泊酚、七氟烷用量=新鲜气体流量（ml）×蒸发罐刻度（%）×时间（min）/七氟烷 1ml气态容积（196）。

记录给予实验药物时及在麻醉后恢复室（PACU）期间有无恶心呕吐、幻觉、恶梦等不良反应。

1.4 统计分析

2 结果

2.1 4组患者一般资料比较

4组患者性别、年龄、体质量、手术时间、苏醒时间、异丙酚和七氟醚用量均无明显差异。Ⅲ、Ⅳ组的舒芬太尼使用量与Ⅰ组比较明显减少（P＜0.05），见表1。

2.2 4组患者围术期血流动力学变化

术中Ⅰ组MAP、HR变化波动幅度明显强于其他3组，其余3组波动不明显，见表2。

2.3 4组患者手术前、后血糖浓度变化

4组患者术前（T1）血糖浓度比较差异无统计学意义，4组T2、T3时血糖浓度与T1时比较显著升高有统计学意义（P ＜ 0.05）；Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ组的 T2、T3时间点血糖浓度明显低于Ⅰ组相对应时间点（P＜0.05）；Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ组的T2、T3时间点血糖浓度比较无统计学差异（P>0.05），见表 3。

2.4 4组患者手术前、后血清IL-6浓度变化

4组患者术前（T1）血清IL-6水平比较差异无统计学意义；4组患者T2、T3时间点IL-6水平与T1时间点比较均显著升高（P＜0.05）；且Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ组的T2、T3时间点IL-6水平明显低于Ⅰ组相对应时间点（P ＜ 0.05）；Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ组的 T2、T3时间点 IL-6水平比较无显著性统计学差异（P>0.05），见表4。

2.5 不良反应

术前除Ⅲ组、Ⅳ组分别有1例患者主诉有做梦情况外，其余各组患者无其他不适。术后4组患者均未出现恶心、呕吐等不良反应。

表14组患者一般资料（n=15，±s）T a b.1B a s i c d a t a i n f o u r g r o u p s（n=15，±s）GroupSex（m/f）Age（year）Weight（kg）Operation time（min）Recovery time（min）Sufentanil（μg）Propofol（mg）Sevoflurane（ml）Ⅰ 7/8 50±8 60±9 92±18 15.9±2.2 30.4±2 548±25 12.4±1.5Ⅱ 7/8 49±8 61±10 94±17 15.6±2.1 28.5±2 545±20 12.3±1.5Ⅲ 8/7 51±9 58±9 95±18 15.5±2.3 26.2±11） 548±21 12.6±1.3Ⅳ 7/8 50±8 62±8 93±18 15.7±2.2 26.0±21） 547±20 12.5±1.21）P<0.05compared with groupⅠ.表24组患者围术期血流动力学变化（±s）T a b.2P e r i o p e r a t i v e h e mo d y n a mi c s（±s）Group M0 M1 M2 M3 M4 M5 M6ⅠMAP（mmHg） 96±14 95±16 108±14 111±17 104±8 96±12 98±13HR（beat·min-1） 63±11 63±12 70±11 78±9 75±10 62±14 62±15ⅡMAP（mmHg） 98±12 97±11 98±10 98±12 95±10 93±10 95±10HR（beat·min-1） 63±9 63±11 66±12 67±11 66±9 63±11 63±10ⅢMAP（mmHg） 96±10 99±14 98±12 98±10 96±8 88±11 90±11HR（beat·min-1） 64±10 69±12 67±10 70±11 65±9 60±8 62±9ⅣMAP（mmHg） 97±13 101±13 100±8 98±15 97±10 92±10 92±12HR（beat·min-1） 63±8 70±11 70±12 71±9 66±7 61±9 61±8表34组患者手术前、后血糖浓度比较（±s，mmo l/L）T a b.3P e r i o p e r a t i v eb l o o d g l u c o s e（±s，mmo l/L）Group n T1 T2 T3Ⅰ10 3.8±6.8 5.0±6.41） 5.0±6.81）Ⅱ10 3.3±5.2 3.4±5.61），2） 3.4±6.51），2）Ⅲ10 3.3±5.4 3.9±6.21），2） 3.4±6.41），2）Ⅳ10 3.1±5.1 3.3±5.51），2） 3.5±6.01），2）1）P<0.05compared with T1；2）P<0.05compared with groupⅠ.表44组患者手术前、后血清I L-6水平比较（±s，p g/ml）T a b.4P e r i o p e r a t i v e I L-6l e v e l s（±s，p g/ml）Group n T1 T2ⅠT310 7.42±2.79 16.48±4.021） 32.7±7.991）Ⅱ10 8.27±1.97 11.46±3.461），2） 13.84±3.971），2）Ⅲ10 9.67±3.23 21.29±2.851），2） 23.62±7.131），2）Ⅳ10 10.20±4.22 22.64±6.191），2） 25.97±4.121），2）1）P<0.05compared with T1；2）P<0.05compared with groupⅠ.

3 讨论

围术期机体应激反应可以引起神经、内分泌、代谢及免疫功能等方面的变化，影响患者的预后和转归。与麻醉和精神因素引起的应激反应相比，手术创伤对机体产生更强烈的应激反应，产生严重的代谢和内稳态紊乱以及免疫功能抑制，导致术后感染和肿瘤播散［1］。目前普遍认为引发应激反应主要通过两个途径：传入神经刺激和体液因子释放。通过干预这两条途径将有助于控制围术期应激反应。

IL-6参与调节急性期反应，诱导成人肝细胞合成急性期蛋白，是反映组织损伤的重要标志［2］。其峰值浓度及持续时间与手术时间的长短、创伤的严重程度相关，是反映应激反应的最佳指标。应激也可引起糖皮质激素分泌增加，从而导致血糖代谢紊乱，血糖升高［3］，因此，血糖也是反映机体应激反应强度的变化指标之一。

氟比洛芬酯注射液由脂微球和其所包裹的氟比洛芬酯组成，具有靶向性、快速起效以及药效持久的特点。通过抑制外周创伤炎症部位的前列腺素（PG）合成，直接减轻创伤部位痛觉感受末梢的兴奋性和敏感化，此外还可抑制中枢COX，尤其是COX-1［4］，降低中枢敏感性。IL-6的释放与细胞内环腺苷酸（cAMP）增加有关。而PG可提高炎性细胞内的cAMP，非甾体抗炎药通过减少PG的生成，从而抑制IL-6的释放。

临床研究已经证实盐酸曲马多是一种有效的术中镇痛药。一方面通过结合并激活阿片μ-受体发挥作用；一方面抑制去甲肾上腺素（NA）和5-羟色胺（5-HT）在神经突触体中的再摄取，提高脊髓中细胞外NA和5-HT水平，激活下行单胺能递质系统的脊髓抑制通路而发挥镇痛作用。另外有文献报道曲马多与外周镇痛剂如非甾体类抗炎药合用可产生协同作用，增强对伤害性刺激的抵抗作用。

氯胺酮是N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体非竞争性拮抗剂，对NMDA受体的阻滞是其产生镇痛作用的主要原因。小剂量氯胺酮在临床上应用较为广泛，它本身具有镇痛作用，也可增强其他镇痛药的作用，周围组织损伤引起的持续性伤害信息通过Aδ和C类纤维传人，引起脊髓背角神经元持续增大反应，进而向更高级中枢传递形成痛觉，引发中枢敏感化。而在组织创伤之前给予小剂量氯胺酮可以有效地预防中枢致敏［5］。

Roth等［6］研究也证实采用平衡麻醉方式的患者术中应激反应相对轻微。本研究采用静吸复合全身麻醉，在诱导前给予患者一定量非甾体类抗炎药（氟比洛芬酯）、NMDA受体拮抗药（氯胺酮）和强效中枢镇痛药物（曲马多）。通过比较血清IL-6和血糖浓度的变化，观察它们对手术创伤引起应激反应的影响。结果显示：与Ⅰ组相比，其他3组的IL-6浓度和血糖浓度变化幅度均低于Ⅰ组（P＜0.05）。表明这3组的应激反应强度明显弱于对照组，有效地减轻了手术创伤引发的应激反应。而且，这3组术中MAP和HR波动的幅度也明显小于对照组，也证明联合使用镇痛药物可以更有效地维持生命体征的平稳。另外，发现Ⅲ组，Ⅳ组术中舒芬太尼的使用总量明显少于对照组（P＜0.05），这可能与氯胺酮的某些镇痛作用有关。有报道证实氯胺酮与阿片类镇痛药有协同或相加作用，联合应用能够改善镇痛效果，减少阿片类药物的用量和不良反应［7，8］。

平衡镇痛是联合使用不同类型镇痛药物来减轻围手术期疼痛的一种镇痛方法，其优点是提高镇痛效果，降低不良反应的发生率。本实验中联合使用3种不同作用机制的镇痛药物，在疼痛产生前使其达到机体上各自作用部位，发挥协同镇痛作用，有效减轻手术创伤引发的术中应激反应强度，达到预期效果。如果在此基础上，联合其他镇痛方式（如复合硬膜外镇痛），是否会更好地抑制围术期应激反应，值得进一步研究。

［1］Schneemilch CE，Schilling T，Bank U．Effects of general anaesthesia on inflammation ［J］.Best Pract Res Clin Anaesthesiol，2004，18（3）：493-507．

［2］解稚英，马正良，曾因明．氯胺酮抗炎作用及机制的研究进展［J］.国外医学麻醉学与复苏分册，2003，24：248-249．

［3］Ogawa K，Hirai M，Katsube T，et al．Suppression of cellular immunity by surgical stress［J］.Surgery，2000，127（3）：329-336．

［4］Zhu X，Conklin D，Eisenach JC．Cyclooxygenase-1in the spinalcord plays an important role in postoperative pain［J］.Pain，2003，104（1-2）：15-23．

［5］Raffu RB，Friderichs E，Reiman W，et al．Complementary and syergistic antinociceptive interaction between the enantoners of tramadol［J］.J Pharmacol Exp Ther，1993，267（1）：331．

［6］Roth I，Sigkeit AK，Schmucker P．Postoperative dissociation of blood levels of cortisol and adrenocorticotropin after coronary artery bypass grafting surgery［J］.Steroids，1997，62（11）：695-699．

［7］Sveticic G，Gentilini A，Eichenberger U，et a1．Combi-nations of morphine with ketamine for patient-controlledanalgesia：a new optimization method［J］.Anesthesiology，2003，98（5）：1195-1205．

［8］Kehlet H，Werner M，Perkins F．Balanced analgesia：what is it and what are its advantages in postoperative pain?［J］.Drugs，1999，58（5）：793-797．

（编辑裘孝琦，英文编辑郑华川）

Effect of Pre-injection of Different Analgesic Drugs on Stress Response of Patients Undergoing Radical Nephrectomy

REN Li-dong1，2，CHEN Xiao-guang1
（1.Department of Anesthesiology，Central Hospital of Dalian，Dalian 116033，China；2.Department of Anesthesiology，The First Hospital，China Medical University，Shenyang 110001，China）

ObjectiveTo observe the effects of pre-injection of different analgesic drugs on stress response of patients undergoing radical nephrectomy and the sufentani-sparing effect.MethodsSixty adult patients（ASA Ⅰ-Ⅱ）scheduled to take radical nephrectomy were randomly divided into four groups（15cases in each group）.Before the induction of anesthesia，flurbiprofen axetil（1.5mg/kg）and tramadol（1.5mg/kg）was given in group Ⅱ；Ketamine （0.25mg/kg）and flurbiprofen axetil（1.5mg/kg）was administered in group Ⅲ；Ketamine（0.25mg/kg）and tramadol（1.5mg/kg）were injected in groupⅣ；equivalent dose of 0.9%NaCl was injected as control in groupⅠ.Intravenous anesthetic consumption was recorded during the surgery.Serum level of IL-6and blood sugar were measured at 10min before the induction of anesthesia（T1），60min（T2），120min（T3）after incision and requirements of Sufentanil during surgery.The values of mean artery pressure（MAP）and heart rate（HR）were recorded at M0（10min after into the operating room），M1（the moment of injection drug），M2（the moment of tracheal intubation），M3（5min after incision），M4（1h after incision）、M5（2h after incision），and M6（out of the PACU）.ResultsThere were no significant differences in the level of serum IL-6and blood sugar between the four groups at the T1，but the levels of serum IL-6and blood sugar were lower in groupⅡ，Ⅲ，and Ⅳ at the T2，T3than those in groupⅠ（P<0.05）.Requirements of Sufentanil were significantly less in group Ⅲ，Ⅳ than that in groupⅠ（P<0.05）.ConclusionPre-injection of different analgesic drugs could effectively decrease the serum levels of IL-6，reduce the requirements of Sufentanil during surgery and restrain the stress response obviously.

stress；interlekin-6；bloodsugar；flurbiprofen axetil；ketamine；tramadol；sufentanil

R971.2

A

0258-4646（2011）01-0079-04

任利东（1983-）男，医师，硕士.

陈晓光，E-mail：chxg2000@yahoo.com

2010-08-21