宋晓敏 张玄娥 朱 文 蔡晓莺 顾 蕾 李 睿

近年来随着人们生活水平的提高、人口老龄化和生活方式的改变，2型糖尿病的发病率逐年上升，成为威胁人类健康的主要疾病之一。2型糖尿病心血管并发症（如冠状动脉粥样硬化性心脏病）是糖尿病患者主要致死原因，80%的糖尿病患者死于动脉粥样硬化。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）证实，严格控制糖尿病患者血糖达标有利于减少糖尿病大血管病变的致死、致残率。目前研究提示，波动高血糖比单纯稳定的高血糖对血管内皮细胞的损害更为严重，因此减少2型糖尿病患者血糖波动幅度，控制血糖达标对延缓2型糖尿病患者心血管并发症发生具有重要意义。本研究采用动态血糖监测系统（CGMS）监测2型糖尿病患者血糖波动动态变化，评价持续性皮下胰岛素输注（CSII）、多次皮下注射胰岛素（MSII）以及口服药物治疗等不同方法对2型糖尿病患者血糖达标的影响；探讨血糖变异对大血管病变内皮细胞因子内皮素（endothelin，ET）的影响，研究控制血糖变异对糖尿病大血管病变的保护作用。

1 资料与方法

1.1 临床资料

海市杨浦区中心医院2007年8月至2008年8月期间住院2型糖尿病患者90例，男性46例，女性44例，年龄39～85岁，平均年龄（68.01±10.95）岁，均符合1999年世界卫生组织（WHO）2型糖尿病诊断标准，HbAlc≥7.0%。排除合并严重急、慢性并发症及其他内分泌系统疾病如甲状腺功能亢进症等，急性感染期，肝、肾功能异常，严重脏器功能不全和药物过敏者。所有病例随机分为3组：①胰岛素泵治疗组（CSII组，30例）：男19例，女11例，年龄（67.3±9.9）岁，病程（8.9±6.4）年；②多次皮下注射胰岛素治疗组（MSII组，30例）：男12例，女18例，年龄（69.0±9.1）岁，病程（9.0±5.8）年；③口服药治疗组（30例）：男15例，女15例，年龄（67.7±13.5）岁，病程（9.1±8.2）年；3组年龄、性别、病程差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 研究方法

90例2型糖尿病患者分别接受胰岛素泵、多次皮下注射胰岛素治及口服药治疗，治疗时间2～3周。治疗结束时采用动态血糖监测系统（CGMS，圣美迪诺医疗科技公司雷兰动态血糖监测仪）对3组研究对象行动态血糖监测3d。

1.2.1 动态血糖监测

CGMS每 5min监测、记录组织间液葡萄糖浓度，监测范围2.2～22.2mmol/L，每 24h可检测 288个葡萄糖值，检测3d由37450个动态血糖监测值而综合出研究对象血糖水平的波动趋势，计算其血糖漂移变化特征。主要评估参数：①CGMS平均血糖水平（MBG）及标准差（SD）：受试者CGMS 24h监测期间288个测定值的平均值及其SD。②日内平均血糖漂移幅度（MAGE）：取受试者CGMS 24h监测期间血糖漂移幅度（AGE）大于1个标准差为有效波动，已波动峰值到谷值的方式计算AGE，MAGE为所有有效波动AGE的平均值，并统计其波动次数（NGE）。③日间血糖平均绝对差（MODD）：取受试者CGMS 2个连续24h监测期间测定值，其相匹配测定值间的平均绝对差为MODD，以及血糖漂移所占日内百分比，低血糖时间百分比。

1.2.3 观察指标

研究对象治疗前、后体质量指数（BMI）、腰臀比（WHR）、血压，以葡萄糖氧化酶法测定静脉空腹血糖（FPG）、餐后2h血糖（2hPG），德国罗氏血糖仪测定毛细血管血糖；生化分析仪测定血脂、高压液相法测定糖化血红蛋白（HbAlc），放免法测定胰岛素、C肽水平。用稳态模型（ Homa ） 计算β 细胞功能[Homaβ= 20×空腹胰岛素/ （FPG-3.5）]和胰岛素抵抗程度（Homa IR = 空腹血糖×空腹胰岛素/22.5） 。以放射免疫方法测定血浆ET水平。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 研究对象一般临床资料

3组对象不论BMI、WHR、血压、血脂水平差异均无统计学意义（P＞0.05），说明基线资料各项指标具有较好的可比性（表1）。

2.2 疗效观察

3组对象自身治疗前后比较（表2）：FBG、2hBG均较治疗前明显下降（P＜0.01），CSII组空腹血糖下降幅度较MSII组及口服药组明显，差异具有统计学意义（P＜0.05）；糖化血红蛋白（HbA1c）水平虽在数值上较治疗前降低，但差异没有统计学意义（P＞0.05）。

2.3 CGMS检查结果

2.3.1 所有患者CGMS检查期间无明显不适，日常生活不受影响。穿刺部位无感染和炎症表现。平均监测时间为（67.78±5.39）h，CGMS记录血糖值（813.4±64）次。

2.3.2 CGMS检查指标比较（表3）

CSII组 MBG 水平较口服药组明显下降（P＜0.05），高血糖（＞11.1mmol/L）所占百分百减少，且MAGE、MODD明显减小（P＜0.05），说明胰岛素泵治疗组血糖变异相对较小。低血糖事件的发生率在CSII组为23.42%（0～31%），明显高于口服药组0.4%（0～4%），MSII组低血糖发生率3.8%（0～24%）也较口服药组增高。监测期间3组均无严重低血糖发生。

2.3 3组患者血浆ET水平及与相关因素的多元回归分析

2.4.1 血浆ET水平

3组患者治疗后ET水平较治疗前下降，CSII组治疗后ET水平（60.07±21.9）pg/mL较治疗前（76.84±39.5）pg/mL明显下降（P＜0.05），同时也较口服药组治疗后水平（74.61±28.5）pg/mL降低，差异具有统计学意义（P＜0.05）。说明良好的血糖控制可减少对内皮细胞功能损害。

2.4.2 多因素的相关及多元回归分析

为明确多种因素对内皮细胞功能影响，将MBG、HbAlc、MAGE、MODD、NBG、HOHA-IR、HOHA- β与ET进行多因素相关分析，结果显示ET水平与MBG、HbAlc、MAGE、MODD、HOHA-IR均呈显著正相关（表4），说明糖尿病血管内皮细胞损害除了与高血糖有关外，血糖变异对内皮细胞功能的影响同样不容忽视，血糖变异越大，内皮细胞功能损害越严重。

表1 3组患者一般临床资料比较

表2 3组对象治疗前后空腹血糖、餐后血糖及HbA1c比较

表3 3组患者治疗后动态血糖监测（CGMS）检查指标比较

表4 ET水平的多因素相关分析

以ET作为因变量，以MBG（X1）、HbA1c（X2）、MAGE（X3）、MODD（X4）、HOHA-IR（X5）作为自变量，按照剔除变量的显著性水准为0.10，入选变量的显著性水准为0.05的标准进行多元逐步回归分析，回归方程的复相关系数为0.684，决定系数（即r2）为0.468，经方差分析F=7.93，P=0.001，回归方程有效。回归方程为：ET=4.049X1+ 4.521X3+ 6.096X5-5.356。可见ET和MBG和MAGE呈显著正相关，说明反映血管内皮功能损害的ET水平除了与平均血糖水平相关外，与血糖变异关系密切。MAGE越大，血糖变异越大，血管内皮细胞功能损害越严重。同时ET与HOHA-IR亦呈显著正相关，说明改善胰岛素抵抗有益于减少血管内皮细胞损害。

3 讨 论

糖尿病大血管病变是糖尿病患者死亡和残废的主要原因，而血管内皮损伤是糖尿病大血管病变的基础。高血糖、脂质代谢紊乱、胰岛素抵抗等多种因素可直接或间接导致血管壁受损，促使内皮细胞功能障碍[1,2]。目前已有研究提示血糖的高波动性可能比单纯稳定的高血糖对血管内皮细胞的损害更为严重。Muggeo等[3]糖尿病研究对老年2型糖尿病患者 10 年的随访研究发现，空腹血糖变异系数（CV）是糖尿病累计病死率和心血管事件病死率的预测因子。Quagliaro等[4]的体外研究也证实，间歇的高血糖比持续高血糖更能诱导人脐静脉内皮细胞的凋亡。因此，在临床工作中，如何利用更有效的方法检测血糖的变异，如何应用更有效的治疗方法控制血糖的变异，对保护血管内皮功能，改善糖尿病患者大血管病变具有重要意义。

目前糖尿病诊断与治疗中对于血糖变异的关注度相对不足。有文献报道，相同HbAlc水平的患者，血糖变异存在较大差异[5-8]。檀香山心脏研究结果显示，糖负荷后过度血糖波动与心血管疾病的危险性独立相关。而欧洲糖尿病诊断标准联合分析研究（DECODE）更进一步证实，糖尿病大血管并发症与餐后血糖变异的程度呈正相关[9]。20世纪70年代Service[10]等就已提出日内平均血糖波动幅度（MAGE）作为评估日内血糖漂移幅度的参数，但是以往的血糖监测技术限制了它在临床上应用。

我们的研究应用动态血糖检测系统（CGMS），一种连续式血糖动态监测手段，可精确观察到患者血糖变异及治疗控制的信息，准确评估2型糖尿病患者日内、日间血糖变异程度。研究结果显示，应用CGMS系统观察口服降糖药物、 MSII及 CSII治疗2～3周后，空腹及餐后2h血糖HbA1c水平较治疗前均明显降低。3组患者治疗后HbA1c降低水平虽无统计学差异，但治疗后血糖变异程度却有差别。我们CGMS结果显示，与口服药物治疗组相比，CSII组患者平均血糖水平（MBG）较低，血糖变异程度较小。这是因为与口服药及多次皮下注射胰岛素治疗相比，胰岛素泵治疗更符合机体生理胰岛素分泌模式，24h持续给予基础量胰岛素，降低因肝糖输出引起的高血糖，三餐前大剂量胰岛素控制餐后血糖波动[11,12]，使全天血糖变异较小。

同时我们测定了3组患者血浆内皮源性血管活性因子ET水平。ET是近年来发现的血管活性多肽，是目前发现的最强的缩血管物质，与高血压、心脑肾血管病变有关[13]。内皮细胞功能障碍是动脉粥样硬化的早期改变，在糖尿病合并血管病变的发生中起到重要作用[14]。血浆ET水平增高是内皮功能受损的一个重要标志，长期高血糖致血管内皮细胞氧化损伤，血浆ET水平升高，促进血管平滑肌细胞向内膜迁移，加速动脉硬化形成。我们的研究结果表明：3种方法在降低血糖的同时均减少血浆ET水平。与口服药组比较，CSII组治疗后ET水平下降明显，差异具有统计学意义（P＜0.05），说明胰岛素泵治疗严格控制血糖水平，减少血糖变异，减轻波动性高血糖对血管内皮细胞的损害作用，部分改善血管内皮细胞功能。同时相关性分析亦显示，ET水平与MBG、HbA1c、MAGE、MODD均呈显著正相关，说明糖尿病血管内皮细胞功能除了与高血糖有关外，血糖变异对内皮细胞功能的影响同样不容忽视，良好的血糖控制应包括质（MBG、HbA1c）和量（血糖变异）的兼顾[15]。

本研究同时探讨了2型糖尿病患者血管内皮细胞功能与胰岛素抵抗的关系。相关因素多元回归分析结果显示：ET 水平与 HOHA-IR 呈显著正相关，提示血管内皮细胞功能与机体胰岛素抵抗密切相关，胰岛素抵抗可使机体处于一种亚临床应激状态，诱发机体持续、轻微的慢性炎症，引起动脉粥样硬化[16,17]。Piconi等[18]采用体外细胞培养试验发现，波动性高血糖增加脐静脉内皮细胞蛋白激酶C的活性，促进氧化应激和氧自由基形成，使细胞间黏附分子的表达增加，说明波动的高血糖可能通过激活氧化应激[15]和相关细胞因子，导致血管内皮细胞功能紊乱。故我们推测，减少血糖变异可能通过改善机体氧化应激、慢性炎症状态，改善胰岛素抵抗，有益于减少血管内皮细胞功能损害。

综上所述，2型糖尿病患者血糖变异与其大血管病变密切相关，血糖的高波动性可能是导致血管内皮功能损伤的重要因素。与口服降糖药物治疗及MSII方法相比，CSII治疗更符合人体生理性胰岛素分泌模式，通过个体化、精确地调整胰岛素剂量，减少血糖变异，降低血管内皮细胞功能损害。我们的研究提示，血糖的高变异性导致内皮细胞功能障碍的机制可能与机体胰岛素抵抗密切相关。因此，减少血糖变异，改善胰岛素抵抗、保护血管内皮细胞功能对减少2型糖尿病患者大血管并发症的发生具有重要意义。

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