闫巍 韩修武 邢晓燕 李国逊 阿民布和 赵永恒 张志华 刘晓峰

肾移植术后吗替麦考酚酯和硫唑嘌呤导致白细胞减少症的临床分析

闫巍 韩修武 邢晓燕 李国逊 阿民布和 赵永恒 张志华 刘晓峰

目的 探讨肾移植术后服用吗替麦考酚酯(MMF)和硫唑嘌呤(Aza)导致白细胞减少症的治疗策略。方法 肾移植术后白细胞减少症 31例;服用 MMF 22例,Aza 9例。将白细胞减少症分为 4度：轻度：WBC＜4×109/L;中度：WBC＜3×109/L;重度：WBC＜2×109/L;极重度：WBC＜1×109/L,根据不同程度采取不同处理措施：(1)轻、中度白细胞减少(21例)：MMF和 Aza减量到 1/2或停用 MMF或 Aza,换用其他免疫抑制剂;口服升白细胞药物。(2)重度白细胞减少(5例)：停用 MMF或Aza;应用重组人粒细胞刺激因子(rhG-CSF)。(3)极重度白细胞减少(5例)：停用 MMF或 Aza及其他免疫抑制剂;大剂量应用rhGCSF;预防感染、加强支持治疗等。结果 轻、中度白细胞减少 21例：治愈 21例(100%)。重度减少 5例：治愈 5例(100%)。极重度减少 5例：治愈 3例(60%),死亡 2例,死于多部位感染 1例,死于伤口感染大出血 1例。结论 及时采取适当的措施后绝大多数白细胞减少可被逆转,最有力的手段是大剂量应用rhG-CSF,停用免疫抑制剂,抗生素预防感染。

肾移植;吗替麦考酚酯;硫唑嘌呤;白细胞减少

肾移植术后一般采用三联或四联免疫抑制方案：环孢霉素A或他克莫司(FK506)+吗替麦考酚酯(MMF)或硫唑嘌呤(Aza)+泼尼松;环孢霉素A或他克莫司(FK506)+吗替麦考酚酯(MMF)或硫唑嘌呤(Aza)+雷帕霉素(Rapa)+泼尼松。服用 MMF的剂量为 1.0～2.0 g/d,Aza剂量为 50～150mg/d,1～2mg◦kg-1◦d-1。肾移植术后应用 MMF和 Aza等免疫抑制剂时,有些患者会出现白细胞减少症,我院肾移植中心 2003至 2008年共治疗肾移植术后白细胞减少症31例,报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 31例中,男 13例,女 18例;年龄 29～66岁,平均年龄 52岁;尸体肾移植 29例,亲属肾移植 2例;服用 MMF 22例,服用 Aza 9例。术前白细胞计数一般在(4～10)×109/L之间,3例患者术前白细胞水平偏低,平均(3.2±0.5)×109/L,应用鲨肝醇、升白胺、利血生等药物后白细胞升至正常水平接受肾移植手术平均(5.4±0.8)×109/L。24例在肾移植术后 1个月内发生白细胞减少症,7例在术后 1个月至 1年内发生。

1.2 白细胞减少的分度 白细胞减少的分度直接反映骨髓受抑制的程度,我们根据白细胞计数和处理起来的难易程度将白细胞减少症分为 4度：轻度：白细胞计数 ＜4×109/L;中度：白细胞计数 ＜3×109/L;重度：白细胞计数 ＜2×109/L;极重度：白细胞计数 ＜1×109/L。见表 1。

表1 不同用药方案白细胞减少症严重程度分布例(%)

1.3 白细胞减少同时合并其他情况 轻、中度白细胞减少：移植肾功能延迟恢复 4例;急性排斥反应 3例;肺部感染 2例;移植肾对侧下肢深静脉血栓1例。重度白细胞减少：急性排斥反应 1例;移植肾功能延迟恢复 1例;移植肾功能延迟恢复合并应激性溃疡上消化道出血1例;移植肾功能延迟恢复合并移植肾破裂行移植肾切除 1例。极重度白细胞减少：肺部感染1例;移植肾功能延迟恢复合并应激性溃疡上消化道出血 1例;移植肾功能延迟恢复合并移植肾破裂行移植肾切除切口感染 2例,其中 1例因多部位感染死亡(移植肾切口、颅内、颈部软组织、双肺);移植肾功能延迟恢复合并移植肾破裂行移植肾切除后腹部切口感染髂血管破裂大出血死亡 1例。

1.4 处理措施

1.4.1 轻、中度白细胞减少：①MMF由原来的 1.0～2.0 g/d减量到 0.25～1.0g/d,Aza由原来的 50～150mg/d减量到 0～50mg/d,或停用MMF或Aza换用其他免疫抑制药物如雷帕霉素、布雷迪宁等;②口服鲨肝醇 50 mg/次 3次/d、生白胺4片/次,3次 d、利血生 20mg/次,3次/d等生白药物;③环孢霉素、FK506和强的松用量不变或适当增加。

1.4.2 重度白细胞减少：①停用 MMF或 Aza;②应用重组人粒细胞刺激因子(rhG-CSF)150～300μg/d,皮下注射,每天复查血常规;③环孢霉素A、FK506和强的松用量不变或适当减少。

1.4.3 极重度白细胞减少：①立即停用包括 MMF、Aza、环孢霉素 A或FK 506,可保留小剂量甲强龙和百令胶囊预防排异反应;②大剂量应用rhG-CSF 450～600μg/d;③预防性应用抗菌素、丙种球蛋白防止感染;④间断输血、血浆、血小板,补充白蛋白加强支持治疗;⑤紫外线床旁照射 30m in,2次/d,减少探视,有条件的居住单间层流病房,隔离治疗,并每天复查血常规;⑥骨髓穿刺检查,了解骨髓抑制情况;⑦合并血小板减少,应用升血小板药物白介素-11,但血小板的恢复一般比较缓慢。

1.4.4 发生急性排斥反应、移植肾功能延迟恢复、移植肾破裂、上消化道出血、下肢深静脉血栓、严重感染的患者采取积极措施处理并发症。

2 结果

2.1 轻、中度白细胞减少 21例中,服 MMF者 15例,经 1～13 d治疗白细胞恢复到 4×109/L以上;服 Aza患者 6例,2～12 d白细胞恢复到 4×109/L以上,治愈率 100%。2例合并肺部感染,经抗感染治疗治愈;3例合并急性排斥反应,应用甲强龙或抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、单克隆抗体-CD3(OKT3)后排异反应被逆转;1例合并移植肾对侧下肢深静脉血栓,经小分子肝素抗凝、阿司匹林抗血小板治疗 4周,复查血管超声证实血栓再通。

2.2 重度减少 服MMF患者 4例,经治疗 5～10 d白细胞恢复到 4×109/L以上;服 Aza患者 1例,经治疗 8 d后白细胞恢复至 4×109/L以上,治愈率 100%,无感染病例发生。1例合并急性排斥反应,给予 ATG抗排异治疗后逆转;1例合并移植肾功能延迟恢复、应激性溃疡上消化道出血,经制酸、补血、支持治疗后治愈;1例合并移植肾功能延迟恢复、移植肾破裂行移植肾切除术,术后恢复规律透析。

2.3 极重度减少 5例中,1例合并肺部细菌、真菌感染,经积极抗感染治疗后痊愈;1例移植肾功能延迟恢复合并应激性溃疡上消化道出血,经制酸、补血、支持治疗后治愈;1例移植肾功能延迟恢复合并移植肾破裂行移植肾切除切口感染,抗感染及支持治疗后伤口愈合,恢复规律透析。死亡 2例,1例因全身多部位感染死亡(移植肾切口感染、颅内感染、颈内静脉置管术后颈部软组织感染、肺部感染)。1例移植肾功能延迟恢复合并移植肾破裂、尿漏行移植肾切除后腹部切口感染,白细胞极重度减少已恢复正常,但最终因切口感染髂动脉大出血死亡。

3 讨论

3.1 引起白细胞减少的相关因素 (1)服药剂量与种类：服用MMF或Aza剂量越大,发生白细胞减少的几率越大;有报道认为在MMF服用 2 g/d时,与Aza发生白细胞减少的几率相当,当 MMF剂量达到 3 g/d时,其发生率要高于 Aza[1];(2)个体敏感性：服用相同的剂量,敏感型患者更容易发生白细胞减少症,但术前难以确定哪些患者属于敏感型患者,笔者认为术前曾出现过白细胞减少的患者,术后发生白细胞减少的机会可能更大,本组病例中 3例患者术前因不同原因出现过白细胞减少,在服用鲨肝醇、生白胺、利血生等药物后上升到正常水平后手术,术后应用 MMF或Aza后均出现白细胞减少症,经积极治疗后白细胞计数恢复正常水平,因此对于此类患者术后应该严密监测血常规;白细胞减少的严重程度与用药前白细胞数量关系不明显,本组病例中有的患者术前白细胞计数在正常高限但术后却发生严重的白细胞减少症,白细胞计数降低到(0.1～0.2)×109/L;(3)年龄：高龄患者由于骨髓本身造血能力下降在同样的剂量下较年轻患者更容易发生骨髓抑制,因此高龄患者应用MMF或Aza应适当减量,服用推荐剂量的低限值为宜;(4)性别：从本组资料看发生白细胞减少的患者中性别差异不明显;(5)其他药物：抗巨细胞病毒感染的药物缬更昔洛韦也有致白细胞减少的不良反应,因此须首先排除缬更昔洛韦引起的白细胞减少[2]。

3.2 白细胞减少发生时间 白细胞减少可以发生在肾移植术后服用 MMF和Aza的任何阶段,在本组病例中最常见的发生在术后 1月内,因此在此时间段内应严密监测血象变化,做到早发现早处理,骨髓抑制越严重处理起来难度越大,对患者生命的威胁也越大。根据白细胞减少发生时间规律,我们安排的随访计划是肾移植术后 1月内每周查 1次,2～3个月内每 2周复查 1次,4月至 1年每月复查 1次。

3.3 白细胞减少的分度 白细胞计数直接反应骨髓受抑制程度,我们根据白细胞计数和处理起来的难易程度将白细胞减少分成 4度：轻度：WBC＜4×109/L;中度：WBC＜3×109/L;重度：WBC＜2×109/L;极重度：WBC＜1×109/L,这与骨髓抑制分度(Ⅰ°;Ⅱ°;Ⅲ°;Ⅳ°)是一致的[3],此分度方法的优点在于可以直接指导临床实践。也有学者用白细胞下降速度判断骨髓抑制的严重程度[4],白细胞下降速度越快说明骨髓抑制越严重,本组病例中个别患者白细胞下降速度极快,1～2 d内由(4～5)×109/L降至几百水平,白细胞下降速度很难预测,对待已出现白细胞减少的患者尤其是已降到 2×109/L以下,更应严密监测血象每天 1～2次。

3.4 根据不同的分度,采取不同的治疗策略 纠正轻、中度白细胞减少相对比较容易,通过减少或停用 Aza或MMF;换用其他免疫抑制药物如雷帕霉素、布雷迪宁;口服鲨肝醇、生白胺、利血生等生白药物;有报道布累迪宁骨髓抑制不良反应较Aza和 MMF轻微[5],但也有关于布累迪宁引起白细胞减少的报道需注意[6];在减药的同时为防止排斥反应发生可适当增加环孢霉素、FK506、强的松等药物;考虑到使用 rhG-CSF后白细胞迅速升高,可能会引起急性排斥反应,故对轻、中度白细胞减少时我们一般不使用 rhG-CSF。在此阶段需严密监测血象变化,有些患者白细胞水平在 24h内下降,成为极重度白细胞减少。对于重度白细胞减少,除上述措施外,应及时应用rhG-CSF,常规用量一般均能有效,数天内骨髓抑制可以改善,白细胞计数可恢复至正常水平。极重度白细胞减少已危及患者生命,应及时果断的停用所有免疫抑制剂,仅保留小剂量甲强龙和百令胶囊预防排异反应;为刺激骨髓粒系造血细胞的增殖分化,极早大剂量应用 rhG-CSF,可用至正常剂量的 2～4倍,我们经治 2例患者 rhG-CSF用量达到 600μg/d,动物实验表明猴子静脉注射半数致死量 ＞3 000μg/kg[7],因此在人体应用到 600μg/d是安全的,严重超出安全剂量时会出现尿隐血、尿蛋白阳性、转氨酶升高肝功能损害等情况,注意监测,这些变化一般在恢复期后消除或减轻;此时还应该使用广谱抗菌素防治感染;注意病房消毒及隔离。另外加强支持治疗也同样重要,间断少量输注全血、新鲜血浆、丙种球蛋白等增加患者抵抗力,有条件可进行骨髓穿刺,了解骨髓受抑制情况。合并血小板减少的病例,可以应用升血小板药物白介素-11[7],但血小板的恢复一般比较缓慢。有的粒细胞减少性发热的患者有严重感染但缺乏局部感染的症状或体征,临床上只表现表现为发热,更需提高警惕;在停免疫抑制剂期间,如发生急性排斥反应,可应用OKT3或ATG逆转排异。大多数重度、极重度白细胞减少时,骨髓抑制是可逆的,在采取积极的措施 1～3周后,骨髓抑制解除,白细胞回升至正常水平,在此阶段既要细心还需要一定的耐心,应用rhG-CSF过程中要避免中性粒细胞过度增加,一般白细胞上升到 10×109/L时停药。有的患者骨髓抑制表现为白细胞和血小板同时降低,此现象也经常出现在癌症化疗的患者中,本组 1例患者 4度骨髓抑制,白细胞和血小板平行降低,白细胞下降后 2 d,血小板也随之下降,白细胞最低降至 0.1×109/L,血小板最低降至 4×109/L,应用rhG-CSF 300μg,2/d,16 d后骨髓抑制解除,白细胞升至 7×109/L以上,由于升血小板的措施有限,血小板在降低后 30 d,直到患者因严重多部位感染死亡时仍为64×109/L。

3.5 药物复用问题 白细胞恢复正常一段时间后患者仍可以重新应用Aza或MMF,一般应从小剂量开始用起,根据白细胞结果逐渐加量,并定期进行血常规检查,对于极重度患者恢复后继续应用需慎重[8]。

1 Wang K,Zhang H,Li Y,et al.Safety of mycophenolate mofetil versus azathioprine in renal transplantation：a systematic review.Transplantation Proceedings,2004,36：2068-2070.

2 Brum S,Nolasco F,Sousa J.Leukopenia in kidney transplant patientswith the association of valgancic lovir and mycophenolate mofetil.Transplantation Proceedings,2008,40：752-754.

3 周际昌主编.实用肿瘤内科学.第 1版.北京：人民卫生出版社,1999.23.

4 刘齐贵,戚恩荣,熊德顺,等.10例肾移植术后骨髓抑制的治疗.中国医师杂志,2000,2：98-99.

5 蓝荣培,范昱,谭建明,等.咪唑立宾在白细胞减少同种肾脏移植患者中的替代免疫抑制治疗.现代泌尿外科杂志,2004,3：142-143.

6 张树栋,马潞林,侯小飞,等.咪唑立宾导致肾移植术后严重骨髓移植二例报告.中华泌尿外科杂志,2006,11：764.

7 Kahan BD.Fifteen yearsof clinical studiesand clinical practice in renal transplantation：reviewing outcomes with de novo use of sirolimus in combination with cyclosporine.Transplantation Proceedings,2008,40,S17-S20.

8 何强,陈江华,王逸民,等.肾移植后霉酚酸酯所致白细胞减少的临床分析.中华器官移植杂志,2003,3：148-150.

The clinical ana lysis for leukopenia caused by using MMF and Aza a fter rena l transp lantation

YANWei, HAN Xiuwu,XING Xiaoyan,etal.Departmentof Renal Transplantation Center,Beijing Shijitan Hospital,Beijing 100038,China

Ob jective To investigate the therapeutic strategy to treat leukopenia caused by using MMF and Aza after renal transp lantation.M ethods Among 31 patients with leukopenia after renal transplantation,22 patients took MMF and 9 patients took Aza.(1)Mild andm idd le degrees：the dosaofMMF or Aza was decrased to half or withd rawn,then changed to other immunosuppressive agents,with taking oral leukocyte increasing agents.(2)Severe degree：MMF or Azawaswithdrawn,and rhG-CSFwas applied.(3)Extremely severe degree：MMF or Aza was withdrawn,high-dose rhG-CSF was app lied,and steps were taken to p revent infection and support therapy.Resu lts Mild and middle degree：21 cases were cured(recovery rate 100%),Severe degree：5 cases were cured(recovery rate 100%),Extremely severe degree：3 of 5 cases were cured(recovery rate 60%),1 case comp licating pulmonary infection was cured after antibiotic and anti-fungi therapy,and 1 case comp licating DGF with hemorrhage ofupper digestive tractwas cured after receiving therapy of inhibiting gastric acid,blood infusion;1 case complicating DGF with rupture of the donor

the operation of nephrectomy,and restarted to dialysis.2 cases died in whom 1 case died of severe infection and 1 cases died of severe hemorrhea after wound infection.Conclusion After taking adequatemeasures,mostof patientswith leucopenia after renal transp lantation can be reversed,and themost importantmeasures are administration of rhG-CSF,withdrawal of immunosuppressive agents,and prophylactic use of antibiotics.

renal transplantation;MMF;Aza;leukopenia

R 392.4

A

1002-7386(2010)07-0784-03

100038 北京市,北京世纪坛医院,北京大学第九临床医学院肾移植中心(闫巍、韩修武、邢晓燕、李国逊、阿民布和、赵永恒、张志华);内蒙古乌兰察布市人民医院泌尿外科(刘晓峰)

韩修武,100038 北京世纪坛医院,北京大学第九临床医学院肾移植中心;E-mail：xiuwuhan@163.com

2010-01-04)