乔玉成

绝经后骨质疏松症 （postmenopausal osteoporosis，POP)是绝经后妇女的一种隐匿进展的全身性骨骼疾病，其发病机理至今尚未完全明了，较为一致的观点是：本病是遗传、衰老、激素调控、代谢、营养及缺乏运动与日光照射等因素之间相互作用的结果。其中，卵巢功能衰退、雌激素分泌不足是迄今为止研究最多、了解最深的领域之一。绝经期骨质疏松症的治疗方法有多种，其中效果最好的是针对病因的雌激素疗法。但由于补充雌激素本身对其他靶器官如乳腺和子宫等有不良影响，因此，在使用上受到一定限制。其他方法如使用二磷酸盐、降钙素、中药、维生素 D、钙制剂等，均对骨质疏松发病过程的某些方面有一定的干预作用，但疗效有限[8]。运动可通过负荷刺激产生的应力效应直接和间接地作用于骨组织，改变骨细胞的生物物理环境，调节与骨代谢有关的激素和细胞因子水平，增加骨皮质血流量达到延缓或逆转绝经后骨质疏松发生发展的作用，在干预 POP的发生、发展方面有其理论基础。许多动物实验和人体试验研究认为，运动可以有效地防止绝经后的骨量丢失，但也有一些研究的结果对此持反对意见，使运动干预 POP的有效性受到质疑。本研究采用循证医学的原理和方法，全面收集国内运动干预 POP发生、发展的随机对照试验资料，对运动干预 POP的有效性进行评价，旨在为健身指导者和临床医生合理选择运动预防及治疗 POP提供可靠证据。

1 资料来源与方法

1.1 检索策略

文献检索采取主题词检索与自由词检索结合的方式。以“绝经后骨质疏松症”、“运动 （或锻炼)”为主题词，联机检索中国知网 （CNK I)中的中国学术期刊网全文数据库、国家科技成果数据库、中国博士学位论文全文数据库、中国优秀硕士学位论文全文数据库、中国重要会议论文全文数据库，中文科技期刊全文数据库 （V IP)1984—2009年全部文献，并辅以文献追溯、手工检索等方法收集相关文献。

1.2 纳入标准

1.研究对象：1)绝经后妇女；2)实验室检查有骨密度或骨矿含量下降，或骨代谢生化标志物改变者。

2.研究设计：必须是临床随机对照试验或半随机对照试验。试验前运动组与对照组基线具有可比性，即两组在年龄、性别、病情严重程度、病程、用药、饮食控制等方面无显著性差异。

3.干预措施：运动组除增加运动干预措施 （运动项目、运动强度、运动持续时间、运动频度、运动干预时限不限)外，可采用有利于延缓骨量丢失的措施 （包括饮食控制及药物治疗)；对照组除未采用运动措施外，其他干预措施与运动组完全一致。

4.可直接或间接提供干预前、后效应指标。

1.3 排除标准

1.非绝经后骨质疏松症；动物实验研究及综述、观点性文献。

2.重复报告，质量差、报道信息太少的研究文献。3.组间骨密度值基线均衡性差，两组无可比性者。

4.无对照试验、非随机对照试验、历史性对照试验及自身前后对照试验的研究文献。

1.4 文献评价

由两名研究者用统一的表格独立进行纳入文献质量评估和交叉核对，如遇分歧通过讨论或咨询第三人解决。各研究的方法学质量分析按照随机方法、随机分配方案隐藏、盲法、盲法方案、意向分析进行评价。纳入研究的方法学质量采用 Jadad制定的质量评分量表进行评价[22]，记分为 1～5分；1～2分为低质量研究，3～5分为高质量研究[23]。

1.5 结局指标

骨密度（BMD)、骨矿含量（BMC)、骨代谢相关指标。1.6 统计分析

采用 Cochrane协作网提供的 RevM an 4.2软件包进行分析。主要分析过程包括异质性检验、meta分析、漏斗图分析、敏感性分析。各实验的异质性检验采用χ2检验，若异质性检验无显著性差异 （P＞0.05)，M eta分析选用固定效应模型；当异质性检验存在异质性 （P＜0.05)时，用随机效应模型分析。若异质性过大，则采用描述性分析。潜在的发表偏倚采用“倒漏斗”图示分析，并对纳入文献试验偏倚进行讨论。对计数资料，使用 Peto法的比值比（OR)，对计量资料，使用加权均数差 （WMD)，均用 95％的可信区间（95％C I)表达。

2 结果与分析

2.1 研究描述

共检索到相关文献 188篇。阅读标题和摘要进行初筛，剔除 142篇与本研究目的无关文献，保留 46篇文献行进一步鉴定，最终有 20篇文献符合纳入标准 （表 1)，共纳入研究病例 896例 （运动组 470例，对照组 426例)，其发表时间从 2000—2009年。所有研究运动组与对照组的基线平行可比，均有明确描述。所有纳入研究均在国内进行，无临床多中心协作研究。

各研究的研究对象均为绝经后妇女，年龄最小 44岁，最大 78岁，绝经年限最少半年，最多 29年 （表 1)。干预前实验室检查均有骨密度或骨矿含量下降，或骨代谢生化标志物改变。

2.2 方法学质量评价

表 1 各研究的基本情况一览表

被纳入的 20篇文献均描述为“随机”试验，但随机方法均未作报道，对于入组分配方案的隐藏也未作出清楚的描述。按 Jadad制定评分标准，被纳入的 20篇文献均属于低质量研究 （得分 ＜3；表 1)。

2.3 不良事件指标

被纳入的试验均未报道干预过程中是否发生过不良反应。

2.4 运动干预 POP的有效性分析

2.4.1 运动对延缓、逆转绝经后骨质疏松症患者骨量丢失的效果

2.4.1.1 运动对延缓、逆转骨密度 （BMD)下降的效果

本组分别有 14篇、6篇、2篇文献报道了运动延缓、逆转腰 1～腰 4椎体 （L1～L4)、股骨颈部、桡骨中远 1/3交界处骨密度 （BMD)下降的效果，分别纳入研究对象 611例（运动组 312例，对照组 299例)、263例 （运动组 135例，对照组 128例)、116例 （运动组 60例，对照组 56例)。由于该组研究结果存在异质性 （异质性检验χ2=62.01，P＜ 0.00001)，因此，合并效应量采用随机效应模型分析。M eta分析结果显示 （表 2)，总 SMD值 =0.34，95％C I[0.21， 0.47]，P＜0.00001，故总体上可以认为运动具有延缓、逆转骨密度（BMD)下降的作用，提示，运动干预对绝经后骨质疏松症具有一定的临床意义。但本组研究同时显示，目前仍没有证据证实运动干预可以延缓、逆转股骨颈部BMD下降的作用 （SMD值 =0.17，95％C I[-0.08，0.442]，P= 0.17)。

2.4.1.2 运动对延缓、逆转骨矿含量 （BMC)下降的效果

本组有 2篇文献报道了运动延缓、逆转 L～L BMC下降的效果，共纳入研究对象 70例 （运动组 35例，对照组35例)。由于该组研究结果不存在异质性 （异质性检验χ2=2.27，P=0.13)，因此，合并效应量采用固定效应模型分析。M eta分析结果显示 （表 3)，WMD值 =0.27，95％ C I[0.26，0.28]，P＜0.00001，故可以认为运动干预具有延缓、逆转 L1～L4BMC下降的作用，可用于绝经后妇女椎体骨量下降的防治。

2.4.1.3 试验前、后 L2～L4骨量变化情况

本组有 2篇文献报道了 POP患者试验前、后 L2～L4骨量变化情况 （％)，共纳入研究对象 110例 （运动组 60例，对照组 50例)。由于该组研究结果不存在异质性 （异质性检验χ2=1.42，P=0.23)，因此，合并效应量采用固定效应模型分析。M eta分析结果显示 （表 4)，WMD值 = 4.10，95％C I[2.54，5.66]，P＜0.00001，故可以认为运动干预具有预防 POP患者 L2～L4骨量丢失的作用。

2.4.2 运动对改善 POP骨代谢相关指标的效果

2.4.2.1 对骨矿物质代谢的影响

骨骼作为钙、磷、镁等无机矿物质的储存库和缓冲库，在骨代谢调节激素的作用下，维持矿物质的内环境稳定。临床上通过测定血、尿中骨矿物质的浓度，可间接了解人体骨代谢的状况。本组分别有 7篇、4篇文献分别报道了运动对绝经后骨质疏松症患者血 Ca和血 P含量的影响，分别纳入研究对象 224例 （运动组 113例，对照组 111例)和 103例 （运动组 52例，对照组 51例)。m eta分析结果显示，血 Ca指标 （表 5)SMD值 =-0.05，95％C I[-0.32， 0.22]，P=0.72；血 P指标 （表 6)SMD值 =-0.01，95％ C I[-0.42，0.40]，P=0.95。因此，目前尚无证据说明运动干预具有调节 POP患者血 Ca和血 P代谢的作用。

表 2 运动延缓、逆转 POP患者骨密度（BM D)下降效果的m eta分析一览表

表 3 运动延缓、逆转 POP患者L 2～L 4骨矿含量（BM C)下降效果的m eta分析一览表

表 4 POP患者试验前、后L 2～L 4骨量变化情况一览表

表 5 运动干预对 POP患者血Ca含量的影响一览表

2.4.2.2 对骨转换有关生化指标的影响

1.对骨形成标志物的影响

血清骨碱性磷酸酶 （ALP)。血清 ALP能分解有机磷酸化合物，产生无机磷酸盐离子，并促使无机磷酸盐离子与钙离子结合形成羟磷灰石而沉积于骨组织内。因此， ALP是常用的评价骨形成和骨转换的指标。本组有 8篇文献报道了运动干预对 POP患者血清 ALP含量的影响，共纳入研究对象 321例 （运动组 163例，对照组 158例)。由于该组研究结果存在异质性 （异质性检验χ2=17.23，P=0.02)，因此，合并效应量采用随机效应模型分析。M eta分析结果显示 （表 7)，SMD值 =0.54，95％C I[0.31， 0.76]，P＜0.00001，故可以认为运动干预具有升高 POP患者血清ALP含量，促进骨质形成的作用。

血骨钙素 （BGP)。骨钙素 （BGP)由成骨细胞合成和分泌，其主要生理功能是维持骨的正常矿化速率。血中骨钙素浓度的高低，可直接反映成骨细胞活性和骨形成情况。本组有 5篇文献报道了运动干预对 POP患者血清BGP含量的影响，共纳入研究对象 221例 （运动组 117例，对照组 104例)。由于该组研究结果不存在异质性 （异质性检验χ2=2.34，P=0.67)，因此，合并效应量采用固定效应模型分析。M eta分析结果显示 （表 8)，WMD值 =1. 10，95％C I[0.48，1.72]，P=0.0005，故可以认为运动干预具有提高 POP患者血清 BGP含量，促进骨质形成的作用。

2.对骨吸收标志物的影响

血浆酸性磷酸酶 （ACP)与抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP)。破骨细胞含有丰富的酸性磷酸酶 （ACP)及抗酒石酸酸性磷酸酶 （TRAP)。当骨吸收时，ACP和 TRAP可由破骨细胞释放入血。因而，血浆中 ACP、TRAP水平可反映破骨细胞活性及骨吸收状态。本组分别有 2篇文献报道了运动干预对 POP患者血浆中 ACP、TRAP含量的影响，分别纳入研究对象 50例 （运动组 25例，对照组 25例)、60例 （运动组 30例，对照组 30例)。由于该两项研究结果均不存在异质性 （异质性检验 ACP：χ2=0.06、P= 0.81；TRAP：χ2=0.16，P=0.69)，因此，合并效应量均采用固定效应模型分析。M eta分析结果显示，ACP（表 9)： WMD值 =-2.28，95％C I[-0.76，-1.80]，P＜0.00001； TRAP（表 10)：WMD值 =-0.05，95％C I[-0.12，0.02]，P=0.16。两项对骨吸收标志酶影响的研究结果出现矛盾，故尚不能认为运动干预具有通过降低 POP患者破骨细胞活性来抑制骨质吸收的作用。

表 8 运动干预对 POP患者血 BGP含量的影响一览表

尿羟脯氨酸与尿肌酐比值 （HOP/Cr)。羟脯氨酸是人体结缔组织中胶原蛋白质的主要成分，约占胶原蛋白的10％～13％。尿中的羟脯氨酸 50％来自骨组织，与骨吸收率有显著关系。因此，尿羟脯氨酸排出量可基本反映骨代谢的变化。临床常用尿羟脯氨酸与尿肌酐比值 （HOP/ Cr)表示骨吸收情况。本组有 3篇文献报道了运动干预对POP患者尿 HOP/Cr的影响，共纳入研究对象 109例 （运动组 55例，对照组 54例)。由于该组研究结果不存在异质性 （异质性检验χ2=1.42，P=0.49)，因此，合并效应量采用固定效应模型分析。M eta分析结果显示 （表 11)， WMD值 =-0.46，95％C I[-0.85，-0.08]，P=0.02，故可以认为运动干预具有降低 POP患者尿羟脯氨酸含量，延缓骨质吸收的作用。

表 9 运动干预对 PO P患者血浆ACP含量的影响一览表

表 10 运动干预对 POP患者血浆 TRAP含量的影响一览表

表 11 运动干预对 POP患者尿 HOP/C r的影响一览表

尿钙与尿肌酐比值 （Ca/Cr)。尿钙与尿肌酐比值（Ca/Cr)是常用的反映骨吸收的指标，尿 Ca/Cr比值增高表示体内骨吸收增强。本组有 5篇文献报道了运动干预对 POP患者尿 Ca/Cr的影响，共纳入研究对象 225例 （运动组 115例，对照组 110例)。由于该组研究结果存在异质性 （异质性检验χ2=39.21，P＜0.00001)，因此，合并效应量采用随机效应模型分析。M eta分析结果显示 （表 12)，SMD值 =0.12，95％C I[-0.15，0.40]，P=0.39，故从尿 Ca/Cr比值变化上并不能反映出运动干预具有抑制POP患者骨质吸收的作用。

2.4.3 运动对改善 POP患者血清激素水平的影响

2.4.3.1 对血雌二醇 （E2)含量的影响

雌激素水平降低是绝经后骨质疏松发病的首要因素。本组有 5篇文献报道了运动干预对 POP患者血 E含量的影响，共纳入研究对象 162例 （运动组 82例，对照组 80例)。由于该组研究结果存在异质性 （异质性检验χ2= 10.45，P=0.03)，因此，合并效应量采用随机效应模型分析。M eta分析结果显示 （表 13)，SMD值 =0.19，95％C I [-0.13，0.50]，P=0.24，故尚不能证明运动干预具有提高 POP患者血清 E2含量的作用。

表 12 运动干预对 POP患者尿Ca/C r的影响一览表

表 13 运动干预对 POP患者血雌二醇（E2)含量的影响一览表

2.4.3.2 对血睾酮 （T)含量的影响

绝经后妇女血雄激素含量降低，也是促使骨质疏松症发生的一个原因。本组有 2篇文献报道了运动干预对POP患者血 T含量的影响，共纳入研究对象 81例 （运动组41例，对照组 40例)。由于该两项研究结果不存在异质性 （异质性检验χ2=1.325，P=0.25)，因此，合并效应量采用固定效应模型分析。M eta分析结果显示 （表 14)， WMD值 =-0.02，95％C I[-0.07，0.03]，P=0.45，故不能证明运动干预具有调节 POP患者血 T含量的作用。

表 14 运动干预对 POP患者血睾酮（T)含量的影响一览表

2.4.4 其他指标

在纳入研究中，有部分文献同时报道了运动干预对POP患者血甲状旁腺素、白细胞介素-6等指标的影响，但由于均为单个研究，无法进行效应量合并，因此，本文暂不对这些指标进行分析。

2.5 敏感性分析

对表 2逐一排除某研究重新进行M eta分析，结果改变不明显，说明运动对延缓、逆转骨密度 （BMD)下降M eta分析的结果较为稳定可靠。

2.6 发表偏倚的评估

以运动干预对骨密度的影响结果做倒漏斗图式分析，显示漏斗图较为对称 （图 1)，说明本组资料基本不存在发表偏倚。

3 讨论

3.1 干预效果分析

Meta分析结果显示，运动对延缓、逆转绝经后骨质疏松症患者骨量丢失的骨密度和骨矿含量合并WMD（或SMD)值既有临床意义，又有统计学意义，且敏感性分析显示M eta分析结果稳定可靠，失效安全数较大，提示，运动对延缓、逆转绝经后骨质疏松症患者骨量丢失有效，本研究系统评价的结论具有一定的说服力。但从运动干预机制上来看，主要是对干预血清骨碱性磷酸酶 （ALP)、骨钙素 （BGP)、尿羟脯氨酸与尿肌酐比值 （HOP/Cr)的效果较为明显，而对血清钙磷水平、血浆酸性磷酸酶 （ACP)、抗酒石酸酸性磷酸酶 （TRAP)、尿钙与尿肌酐比值 （Ca/Cr)、血清激素水平的影响较小，提示，运动干预绝经后骨质疏松症的主要机制是促进成骨细胞活性与骨质形成，而对降低骨质吸收的作用较弱。这与运动负荷刺激产生的应力效应可改变骨细胞的生物物理环境，调节与骨质形成有关的激素和细胞因子水平，增加骨皮质血流量达到延缓或逆转绝经后骨质疏松发生、发展的作用机制正好吻合。此外，由于所有文献对治疗后随访情况描述均不详。因此，本研究无法判断运动干预绝经后骨质疏松症的远期疗效。

图 1 发表偏倚评估漏斗图

3.2 方法学问题分析

3.2.1 纳入文献质量

纳入本组研究的 20个文献方法学质量均不高，缺乏多中心、大样本的协作性研究。几乎所有研究者仅在论文中提到采用“随机分组”，但均未注明采用了何种随机方法，对分配隐藏、盲法、病例脱落、病例随访等无任何描述，无法判断试验设计是否正确，是否真正做到了随机分组。受条件限制，未能与被纳入文献的原作者逐篇核对其方法学质量，但从更为保守的角度出发，本研究认为，大多数所谓的“随机对照试验”令人怀疑，这无形中降低了本研究的论证强度和可信性度。因而，提高运动干预慢性病的研究质量、规范科研论文撰写，是当前我国运动医学研究领域亟需解决的问题。

3.2.2 运动干预措施的设置

本组纳入文献运动组的干预方式均为有氧运动，设立的对照有空白对照、饮食对照、补充钙剂和维生素 D对照等，没有任何研究采用公认的阳性药物作为对照，使公认、安全、有效的对照规范大打折扣。运动干预组选用的运动方式、运动强度、运动持续时间、运动频度和干预疗程也较为灵活，也使得其论证强度大为降低。此外，本组纳入文献选择的运动项目范围较广，使用频率较高的运动项目包括健步走、慢跑、健身操、太极拳等。需要指出的是，目前尚无充分证据或理由证实使用频率较高的运动项目其临床疗效就优于使用频率较低的运动项目，应根据每位患者的具体情况来决定具体运动方案，做到运动处方个体化。

3.3 本研究的局限以及对未来研究的建议

本研究尽管收集纳入文献时已经制定了较为严格的入选标准和排除标准，但由于纳入系统评价文献的研究设计、测量结果、干预措施、时间跨度等仍然存在着较大的差异，这些对研究结果均会产生一定的影响。此外，绝大多数文献忽视了研究对象的依从性、病例脱落、随访情况分析及伦理规范，难以提供循证医学所需的最佳证据。因此，在解释结果时仍需特别慎重。

运动疗法是临床医学和康复医学的重要手段之一，曾为人类的医疗、保健实践做出了巨大贡献。但要得到世人公认，严格的随机对照试验及系统评价是必不可少的手段。从目前国内研究看，质量控制是一个非常薄弱的环节。因此，作者建议今后做运动干预绝经后骨质疏松症的运动试验时，应着重解决好下列问题：1)试验设计应严格按照现代医学临床试验设计标准规范进行设计，分组一定要随机，并对随机方法、隐藏方案进行报告，尽可能采用多中心、大样本随机双盲对照试验；2)要有效解决运动疗法临床试验规范与“运动处方个体化”有机结合的问题；3)详细记录并报告试验中途退出与失访病例数；4)选用客观的、统一的终点指标，详细报告随访情况及其远期疗效；5)提高运动医学及相关科研人员的科研素养，加强其科研道德、科研论文撰写等教育；6)提高运动医学临床研究相关杂志审稿质量与发表质量，以促进运动疗法在绝经后骨质疏松症治疗上的广泛应用以及疗效的进一步提高。

4 结论

当前证据表明：运动对延缓、逆转绝经后骨质疏松症患者骨量丢失有肯定的作用，其机制主要是促进成骨细胞活性与骨质形成，而对降低骨质吸收的作用较弱。但由于本研究纳入的文献研究质量较低，且存在潜在的临床异质性，在不同程度上影响了M eta分析结论的可靠性与论证强度。如要获得更可靠证据，仍需设计合理、执行严格、多中心大样本且随访时间足够的随机对照试验，进一步证实运动干预绝经后骨质疏松症的疗效和安全性。

本系统评价无利益冲突。

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