中药缓释制剂的研究进展

2010-02-17刘汉清

中国医药导报 2010年5期

蒋鸣，刘汉清，谢涛

（南京中医药大学，南京 210046）

缓释制剂，也叫长效制剂或延效制剂，系指用药后较长时间内持续释放药物达到延长药效的一类制剂，其药物释放主要是一级速度过程。该制剂具有给药次数少、保持平稳的血药浓度、有效性高、胃肠刺激小等特点，已引起广泛关注，并且随着药用高分子材料的广泛应用及给药系统研究的深入，该技术研究进展十分迅速。

1 中药缓释制剂的种类

1.1 骨架型缓释制剂

骨架型是缓释制剂中最为多见的一种剂型，骨架片是药物与一种或多种骨架材料及其他辅料制成的片状固体制剂。骨架呈多孔型或无孔型。多孔型骨架片药物溶液通过微孔扩散而释放，无孔型骨架片的释药是通过外层表面的磨蚀-分散-溶出而释放。常用的缓释辅料分为纤维素衍生物、丙烯酸树脂，乙烯基聚合物，天然产物及简单提取物。纤维素衍生物包括羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素（HPMC）、羧甲基纤维素和羧甲基纤维素钠等。丙烯酸树脂包括丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸-甲基丙烯酸酯等。乙烯基聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、邻苯二甲酸乙酸乙烯酯和聚羧乙烯等。天然产物及其简单提取物包括巴西棕榈蜡、海藻酸钠和果胶等。中药缓释骨架片主要以亲水凝胶型骨架片和不溶性骨架片为主[1]。赵瑞芝等[2]以HPMC为骨架材料，将大黄提取物与乳糖、HPMC混匀，干法制粒压制而成的大黄缓释片，即属亲水凝胶型骨架片。臧志和等[3]以羟丙基甲基纤维素、可压性淀粉、微晶纤维素为辅料制备芦丁缓释片，采用粉末直接压片法制备缓释骨架片，结果表明HPMC用量越大，芦丁释放速率越慢，10 h体外释药90%左右，能起到很好的缓释作用。景秋芳等[4]以甲壳胺和海藻酸钠为复合骨架制备葛根素缓释片。结果葛根素缓释片释放稳定，释放以扩散为主，溶蚀也起一定的作用。李晏等[5]以卡泊姆和羟丙基甲基纤维素为骨架材料制备苦参碱缓释片。结果表明该药释药迟缓且较为均匀，具有明显的缓释作用。郑小春等[6]以羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素和聚维酮为辅料制备积雪草总苷缓释片，指标成分在水中可维持12 h缓慢释放。和文等[7]以高黏度HPMC为骨架材料辅以疏水性高分子乙基纤维素制备磷酸川芎嗪缓释片，缓释效果明显。吕红等[8]以EC为骨架材料研制银杏叶缓释片。周东新等[9]用聚乙烯醇（PVA）、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、聚羧乙烯（CP）等为成膜材料将黄柏等药的提取物制成口腔缓释膜，比普通药膜使用方便，疗效也有所增加。

1.2 薄膜包衣缓释制剂

薄膜包衣缓释制剂系指将药物包裹在一定厚度的衣膜内，达到缓释的一类制剂。目前用于缓释片剂的高分子包衣材料种类有很多，根据衣料的性质大致可分为5类：蜡质包衣材料、微孔包衣材料、胃溶性薄膜包衣材料、肠溶性薄膜包衣材料和复合材料薄膜包衣材料。蜡质包衣材料包括硬脂酸、氢化棉籽油和巴西棕榈蜡等，主要是用于各种含药颗粒或小球包以不同厚度的蜡质衣料，以获得不同释药速率的颗粒或小球，然后压成片剂。微孔包衣材料包括乙基纤维素（EC）、醋酸纤维素、聚丙烯等多不溶性聚合物，这类衣料常需加入适宜的增塑剂和致孔剂，以改善膜的柔韧性和通透性。胃溶性薄膜包衣材料包括羟丙基甲基纤维（HPMC）、羟丙基纤维素等，该类包衣材料常是将药物颗粒先行包衣，然后再压片，而不是对片心包衣。肠溶性薄膜包衣材料包括羧甲基乙基纤维素（PMEC）、邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）等。复合材料薄膜包衣材料是将上述几类包衣材料中的两种或两种以上包衣材料溶解在某一溶媒系统中形成复合材料薄膜包衣液。薄膜包衣缓释制剂的原理属于扩散释放，能源是基于膜腔内的渗透压，或者是药物分子在聚合物中的溶出扩散行为。潘琦等[10]以乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮为包衣材料，采用滚动包衣法制成缓释小丸，填充入硬胶囊内得缓释胶囊。结果表明其释药特性良好，12 h累积释放率为77%。宋洪涛等[11]分别以HPMC，EudragitL230D-55和 EudragitL100-EudragitS100（1∶5）为包衣材料制备pH依赖型梯度释药微丸，结果表明缓释胶囊中的冰片和人参总皂苷在体外可同步缓释，在体内具有pH依赖性崩解溶散的特征，冰片作为指标性成分具有梯度缓释的药代动力学特点。施路等[12]采用单因素及正交设计法，考察不同包衣条件下银杏缓释微丸的体外释放，结果以丙烯酸树脂Eud-ragitRL30D和EudragitRL30D为包衣材料，质量比为4∶1，包衣增重10%，增塑剂的用量为20%，可满足24 h缓释的要求。

1.3 胃内滞留片

胃内漂浮滞留型缓释片是一类能滞留于胃液中，延长药物释放时间，改善药物的吸收，有利于提高生物利用度的一类制剂。实际上是一种不崩解的亲水性骨架制剂。药物以扩散或溶蚀的方式从凝胶骨架中缓慢向胃液中迁移，直到所负载的药物释放完全；或者含有起泡剂，使药物与胃液接触之后产生二氧化碳，从而使片剂漂浮，待气体释放完毕，亲水凝胶经过水化膨胀并且开始在片剂表面形成一层不透水的胶体屏障膜。尹莉芳等[13]以羟丙基甲基纤维素（HPMC）为骨架材料，十六醇作为助漂剂，碱式碳酸镁作为产气剂制备苦参素缓释片，结果表明，苦参素制成胃内滞留缓释片缓释效果明显，与受试制剂相比有显著性差异，体内外相关性良好。周毅生等[14]以羟丙基甲基纤维素（HPMC）、羧甲基纤维素钠（CMCNa）、十八醇、聚乙二醇6000（PEG6000）为辅料研制的左金胃内滞留漂浮型缓释片达到了设计要求，具有缓释、漂浮时间长的特点。胡志芳等[15]采用均匀设计优化处方，以羟丙基甲基纤维素、丙烯酸树脂Ⅳ号、聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸为辅料，全粉末直接压片制得甘草胃内漂浮型控释片并对制备工艺及释放机制进行了考察。结果发现甘草胃内漂浮型控释片体外释放8 h、漂浮达12 h，制剂无突释现象，3～6 h累积释药达50%～80%，符合《中国药典》释放度要求，8 h累积释药达90%以上。张向荣等[16]以羟丙基甲基纤维素为缓释骨架，十八醇为助漂剂，乳糖和微晶纤维素为稀释剂，湿法压片制备总丹酚酸胃内滞留缓释片，筛选出体外释放8 h，漂浮达12 h的最优处方，其释放机制符合零级释放动力学。杨永等[17]以阿魏酸钠为模型药物，壳聚糖为主要骨架材料，HPMC为辅助的骨架材料，十八醇为助漂剂，碳酸氢钠为泡腾剂，采用全粉末直接压片的工艺，通过正交设计优化出了漂浮缓释片的处方，制备了具有良好漂浮性能和释药特征的漂浮缓释片。

1.4 生物黏附性缓释片

生物黏附制剂技术系指利用某些高分子物质对生物黏膜有一定亲和性的特性，将这些高分子物质作为药物载体，使制剂具有定位、缓释性能的制剂技术。向大雄等[18]以HPMC和卡波姆为生物黏附性材料和骨架材料制备的生物黏附性葛根总黄酮缓释片，体外释药在2 h内释放约29%，在6 h内释放约62%，在10 h内释放约77%，符合单指数模型，且在胃肠道具有较强的黏附作用。周东新[19]以聚羧乙烯、羧甲基纤维素钠为生物黏附剂，将黄柏等中药浸膏制成复方中药口腔黏膜黏附缓释片。李锦燕等[20]以聚乙烯醇（PVA-1750）、羧甲基纤维素钠、聚羧乙烯为辅料制备复方雷公藤口腔缓释膜。李伟等[21]以乙基纤维素，PVA17-99，CMC-Na，邻苯二甲酸二丁酯为辅料研制双黄补缓释药条。双黄补缓释药条为双层膜，速释层由PVA17-99、CMC-Na和中药水提液组成，能快速释放药物，缓释层采用不溶于水的EC和黄芩苷与小檗碱形成的水不溶性复合物组成，能缓慢释放药物。

1.5 缓释微囊和缓释微球

微囊系指利用天然的或合成的高分子化合物材料为囊材作为囊膜壁壳，将固体药物或液态药物包裹而成药库型的微囊。其粒径一般为几微米至400 μm。药物经微囊化后不仅具有缓释的作用，还具有靶向作用。徽球亦属于微囊化制剂的范畴，系指药物与高分子材料制成的基质骨架的球形或类球形实体。吴海珊等[22]将壳聚糖溶解于醋酸溶液中，加入绞股蓝总皂苷，搅拌均匀，将粟米油加入上述混合物中，搅拌，形成油包水微球，用戊二醛对微球进行交联，洗净，烘干得绞股蓝总皂苷缓释微球，在水和人工胃液中均具有显著的缓释作用。潘振华等[23]以明胶和阿拉伯胶为囊材，采用复凝聚法制备姜黄素缓释微囊。通过正交设计确定姜黄素缓释微囊的最佳制备工艺为胶药比5∶1，胶液浓度2.5%，搅拌速度为200 r/min，pH值为3.8，该微囊具有较好的缓释作用。李凤前等[24]以水溶性牛血清白蛋白为囊材，将难溶性汉防己甲素喷雾干燥制成粉末状微囊。结果微囊的体外释药规律符合Higuchi方程。小鼠肺部的药物浓度明显提高，平均滞留时间延长，高效、低毒地治疗肺动脉高压。李药兰等[25]以生物可降解材料聚乳酸（PLA）为囊材，用乳液溶剂挥发技术制备茶多酚缓释微囊，该微囊具有缓释和保护茶多酚的双重作用。

2 中药缓释制剂发展的现状

以化学药物为原料的缓释制剂，在处方设计、辅料筛选、成型工艺、药物代谢动力学及生物药剂学特性等方面都得到了详细的研究，而中药缓释制剂领域的研究主要停留在药物成分的提取与纯化工艺、成型工艺、体外释放度、药效研究、药效与体外释放度相关性研究等初始层面上，其体内释药特性、生物利用度、药物代谢动力学过程等体内生物药剂学研究则很少见，其研究的广度及深度明显滞后。中药缓释制剂发展滞后的主要原因有以下几点：

2.1 物质基础不明确

中药复方所含的化学成分本身已经很复杂，所检测的成分在炮制过程中又存在着化学成分的相互作用等动态变化，即使是单味中药或复方的有效部位（群），其成分仍然相当复杂，故导致中药复方中有效物质基础难以明确。因此，很难从理论上指导中药缓释制剂的设计，同时也难以建立中药缓释制剂质量监控的指标和方法。

2.2 制备工艺难度大

大多数中药或中药复方一般以有效部位或有效部位群作为中间体，化学成分复杂，物理化学性质也比较复杂，而且要保证不同的有效成分同步释放，这就给缓释辅料的筛选及处方的设计增加了困难，且相关的成型设备较落后，因此，中药缓释制剂成型工艺的难度也较大。

2.3 药代动力学研究困难

中药是一个复杂系统，物质基础不明确，作用机制不清楚，同时中药有效成分含量低，服药后在体内经过一系列的复杂变化，使有效成分进一步降低；另外，中药各成分间相互影响，难以选择有效的指标成分，因此，难以以统一的药代动力学参数进行评价。

3 展望

从我国中药缓释制剂发展滞后的原因中我们可以看出，明确物质基础是解决中药缓释制剂在作用机制、药物动力学、制剂工艺核心技术、质量评价体系等一系列瓶颈问题的关键，因此我们必须采取多学科联合攻关的方法，获得疗效确切的中药物质基础，相信在不久的将来，我们必能将制约中药缓释制剂发展的问题一一解决，让我们的中药走向现代化，国际化。

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